抗肿瘤药—烷化剂结构理化性质及临床应用（药物化学课件）.pptx

抗肿瘤药物;;肿瘤的治疗方法;肿瘤;抗肿瘤药的应用;;抗肿瘤药分类——根据作用机制;学习目标;;药物在体内能形成缺电子的活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与肿瘤细胞中的生物大分子（DNA、RNA、酶）中的富电子基团（氨基、巯基、羟基等）发生共价结合，使其丧失活性，导致肿瘤细胞死亡。

属于细胞毒性药物。

;毒副反应;

一、氮芥类

二、亚乙基亚胺类

三、甲磺酸酯及多元醇类

四、亚硝基脲类

五、金属铂配合物;;;氮芥类药物结构特点和分类;;;;????先失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。;N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐

;发现-化学武器芥子气;

通式：

作用机制：

;理化性质：易溶于水和乙醇，有腐蚀性。

临床用途：第一个在临床中使用的抗肿瘤药，选择性差，毒性很大。

稳定性：pH7(注射???的pH为3.0~5.0);结构特点;载体部分;性质;脂肪氮芥;缺点;提高药物在肿瘤部位的浓度和亲和性，从而提高药物的疗效。;(±)-N-甲酰基-对-[双(?-氯乙基)-氨基]苯丙氨酸;;R为杂环：环磷酰胺（前药）

目的：增加组织选择性;;;分子中的氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氮原子的亲核性，在体外几乎无抗肿瘤活性。;——前体药物;设计依据;替派(tepa)：临床用于治疗白血病。

塞替派(thiotepa)：三(1-氮杂环丙基)硫代磷酰胺，是替派的前药。临床用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。;Tepa*Thiotepa

(替哌)(塞替哌)

;;白消安busulfan;本品是双功能（两侧）烷化剂，具有很强的烷化性质，由于磺酸酯基是较好的离去基团，使C-O键断裂，可与DNA中的N发生分子内交联，也可与蛋白质或氨基酸的-SH反应，从而使肿瘤细胞死亡。;;;临床用途;洛莫司汀lomustine;司莫司汀semustine;;卡铂carboplatin;奥沙利铂oxaliplatin;;???干扰正常代谢反应进行的物质称为抗代谢物。在体内通过抑制生物合成酶；或掺入生物大分子合成，形成伪大分子，干扰核酸的生物合成，使肿瘤细胞丧失功能而死亡。

抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与代谢物类似，一??是将正常代谢物的结构进行细小改变。例如将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2。这种改变应用了电子等排原理。;抗代谢药物PK烷化剂;一、嘧啶类抗代谢物;;盐酸阿糖胞苷cytarabinehydrochloride;二、嘌呤类抗代谢物;腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分

次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体

嘌呤类拮抗物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物

巯嘌呤主要用于各种急性白血病的治疗，但水溶性差;作用机理;结构改造;溶癌呤(磺巯嘌呤钠)

肿瘤组织pH值较正常组织低，-S-SO3Na可被选择性分解为巯嘌呤，含量较高，增加巯嘌呤的水溶性和选择性。

用途与巯嘌呤相同，显效较快，毒性较低。;三、叶酸类抗代谢物;二氢叶酸;甲氨蝶呤;甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救;?1.甲氨蝶呤为橙黄色结晶性粉末，几不溶于水。

具酸碱两性，可溶于稀盐酸，易溶于稀碱。

?2.在强酸性溶液中不稳定。

用途：甲氨蝶呤为二氢叶酸还原酶抑制剂。临床用

于急性白血病和绒毛膜上皮癌。临床上常与

亚叶酸钙合用降低毒性。;;????

博来霉素(bleomycin)属于多肽类抗肿瘤抗生素，直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂，最终导致肿瘤细胞死亡。同类药物还有放线菌素D，又称更生霉素。

;放线菌素DdactinomycinD;多柔比星（阿霉素）与柔红霉素是蒽醌类抗生素，结构中含有蒽醌环与糖基，易溶于水，是酸碱两性化合物。多柔比星的抗瘤谱广，但对心脏的毒性大；柔红霉素用于白血病的治疗，也有心脏毒性；其衍生物表柔比星的毒性较低。;多柔比星doxorubicin;作用机制;盐酸米托蒽醌mitoxantronehydrochloride;2.性质;;简介;????是从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的2种生物碱，作用于DNA拓扑异构酶Ⅰ，对肝癌、大肠癌、白血病等有效，但副作用较大。;喜树;喜树碱;

喜树碱、羟基喜树碱（水溶性差）、拓扑替康（半合成）;羟喜树碱;1.性质;3.结构衍生物;4.作用机制;长春碱用于治疗各种实体瘤，长春新碱(VCR)用于急性