遗传与肿瘤发生.ppt

基因突变病毒诱导与启动子插入基因扩增染色体重排异常蛋白过量表达细胞癌基因的激活机制第64页,共90页，星期六，2024年，5月（二）抑癌基因

(tumorsuppressorgene)又称肿瘤抑制基因，是一类存在于正常细胞中，与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，是保护性基因，在正常情况下可抑制细胞的增殖。等位基因同时失活才显现致癌作用。第65页,共90页，星期六，2024年，5月?抑癌基因的概念是60年代在肿瘤细胞与正常细胞杂交研究的基础上提出的：正常细胞的染色体可以逆转肿瘤细胞表型②①正常细胞肿瘤细胞杂种细胞无肿瘤细胞表型融合抑癌基因第66页,共90页，星期六，2024年，5月?1986年首次发现了RB基因，目前已经发现了十几种肿瘤抑制基因。?肿瘤抑制基因的缺失或失活也导致肿瘤发生。抑癌基因第67页,共90页，星期六，2024年，5月G0G1期RB蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNAPRB蛋白prb110的作用机制1.RB基因第68页,共90页，星期六，2024年，5月第69页,共90页，星期六，2024年，5月RB基因功能失活机制①突变:如大片段缺失，占视网膜母细胞瘤的30％，此外还有剪接错误、点突变及启动子区域小的缺失。②癌基因产物的结合:如SV40病毒大T抗原可以与prb110结合，从而促进细胞的增殖。第70页,共90页，星期六，2024年，5月2.p53基因?P53基因是涉及恶性肿瘤最多的一个基因，基因产物p53蛋白是一种肿瘤抑制物，四聚体结构，在50%左右的恶性肿瘤中存在变异。?P53基因定位于17p13.1，长20kb，含有11个外显子，编码393氨基酸组成的蛋白质，分子量为53kD。第71页,共90页，星期六，2024年，5月?野生型p53蛋白是一种核磷蛋白，作为转录因子激活一系列下游靶基因(如P21、BAX、等)的转录，阻止细胞从G1→S期、诱导细胞凋亡，保护基因组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等。第72页,共90页，星期六，2024年，5月P53基因功能失活机制①P53基因突变:导致p53蛋白功能丧失。②MDM2癌基因的负调节:mdm2蛋白可与p53蛋白结合，抑制p53蛋白的功能并催化p53蛋白的降解。③p53蛋白与癌蛋白之间的相互作用:如SV40大T抗原可以和p53蛋白结合，抑制其功能活性并促进其降解。第73页,共90页，星期六，2024年，5月原癌基因：获得功能突变抑癌基因：失去功能突变第74页,共90页，星期六，2024年，5月（三）肿瘤转移基因与转移抑制基因肿瘤转移基因：也称为肿瘤转移促进基因。肿瘤转移抑制基因：也称为抗肿瘤转移基因。第75页,共90页，星期六，2024年，5月第三节肿瘤发生的遗传学说单克隆起源假说1二次突变学说2多步骤损伤学说3第76页,共90页，星期六，2024年，5月一、肿瘤的单克隆起源假说单个体细胞基因突变致癌因子转化前癌细胞发展为肿瘤细胞促癌因素第77页,共90页，星期六，2024年，5月肿瘤(细胞群)单克隆肿瘤细胞的克隆演进克隆1克隆3克隆2异质性多克隆增殖优势增殖劣势增殖劣势干系旁系旁系众数发展不均衡第78页,共90页，星期六，2024年，5月肿瘤细胞的多克隆性:由于内外环境因素的影响，使同一肿瘤各细胞核型不完全相同,出现多克隆的异质性。同一肿瘤的细胞染色体常有相同特点，表明它们是同一突变细胞的克隆。干系(stemline)旁系(sideline)众数(modalnumber)：干系肿瘤细胞的染色体数目称为众数。肿瘤细胞的单克隆性:第79页,共90页，星期六，2024年，5月①女性细胞失活X染色体可以通过葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)活性依赖的细胞染色验证。②通过这种染色技术检测到，在一些女性恶性肿瘤的患者中，正常组织是有活性和失活的G6PD细胞的嵌合体。而肿瘤组织中的所有癌细胞都是失活X染色体的纯合体，表明他们是单一细胞起源。肿瘤的单克隆起源假说的证据：女性X连锁基因的分析第80页,共90页，星期六，2024年，5月二、Knudson的二次突变假说1971年AlfredKnudson在分析同一类癌症的遗传性和非遗传性肿瘤之间的关系时，提出二次突变假说(two-hittheory)。第81页,共90页，星期六，2024年，5月二次突变假说的观点肿瘤的产生是由于体细胞先后产生了二次突变后的