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药品注册现场核查常见问题分析

王仁友

2024年7月20日

药品注册现场核查常见问题解析

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现场核查定义：

研制现场核查：是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请研制情况进行实地确证，对原始统计进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性过程。

生产现场核查：指药品监督管理部门对所受理药品注册申请同意上市前样品批量生产过程等进行实地考查，确认其是否与核定或申报生产工艺相符合过程。

个人观点：现场核查管理要求中，自始至终均未出现过GMP相关内容。即与GMP本身并不适合用于药品研发全过程相关。仅是药品研发过程中中试生产、中试物料及中试检验、关键工艺验证等部分，应尽可能按照GMP要求形成完整、可溯源查证规范文件，有利于现场核查有效实施，而并非强制执行GMP。

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一、药品注册现场核查分类

1、常规核查

分为研制现场核查及生产现场核查

1.1研制现场核查

药品临床前研究核查、药品临床试验现场核查、申报生产研制现场核查

1.2生产现场核查

新药、生物制品生产现场核查、已上市药品改变剂型、改变给药路径生产现场核查、仿制药生产现场核查、补充申请生产现场核查

2、有因核查

药品审评过程中发觉问题、药品注册相关举报问题、监管部门认为需进行核查其它情形。

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二、研制现场核查常见问题分析

1、工艺处方方面

2、样品试制方面

3、质量、稳定性研究方面

4、样品检验方面

5、委托研究方面

6、临床研究方面

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1、工艺处方方面

1.1未能正确了解辅料定义，在工艺处方中将工艺物料作为辅料写入处方。如将药用炭写进注射剂处方中。

在药典二部中，辅料定义：在生产药品和调配处方时使用赋形剂和附加剂；是除活性成份以外，在安全性方面已进行了合理评定，且包含在药品制剂中物质。

在药典三部中，辅料定义：生物制品在配置过程中说使用辅助材料，如佐剂、稳定剂、赋形剂等。

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2、未能充分做好工艺验证工作

1.2未能充分做好工艺验证工作

工艺验证目标是为了确保大生产时能一直如一按照确定工艺条件和工艺参数生产出质量恒定产品，所以工艺验证就应该在全方面研究了解了哪些工艺步骤与参数会对药品质量有主要影响基础上，重点考查确定在大生产中这些工艺步骤采取工艺参数范围。所以需验证哪些工艺参数是经过前期工艺研究确定。

经过每一步骤生产单元工艺参数研究和确认，选择和确定对产品质量影响最大一些参数作为制备过程中必须监控参数，即得到所谓关键工艺参数。也就是说，经过关键工艺参数控制，在规范生产流程中，产品质量能够得到确保。

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1.3工艺验证规模和批次：

规模普通是生产规模1/3—1/5;

批次普通要求展昭工艺研究研究结果最少连续生产三批符合质量标准要求样品。

工艺验证批得测试样品数量和项目远大于正常生产批。

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1.4例1：

如一片剂申报资料中，对于其物料混合时间确定，他选择了10分钟、12分钟、15分钟三个点进行验证，结果选择了15分钟。这个就验证方式就有问题，个人认为：假如15分钟适当，就应该继续选择17分钟进行验证，确定15分钟混合后均匀性已经符合要求，与混合17分钟均匀性无显著差异。

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2、样品试制方面

2.1样品试制现场不符合要求

为了节约成本，未在已经过GMP认证车间生产，选择一个未经过GMP认证车间来生产。

2.2原辅料不符合要求

企业申报仿制药原料为半胱氨酸，在现场核查时发觉其使用乙酰半胱氨酸替换半胱氨酸，企业认为其经过研究发觉使用乙酰半胱氨酸替换半胱氨酸产品质量更加好。

2.3样品试制量统计不符合要求

因为部分剂型批量大，如片剂，胶囊剂试制会生产几十万片（粒），需要用更加好方法统计你们实际试制情况，确定你数量，平衡你物料关系。选择能够测量数据，来估算其它相关数据。再做好详细统计。

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3、质量、稳定性研究及样品检验方面

1、仪器设备未校验

2、做含量测定未采取双标双针法

3、标准品（对照品）起源和标定不清楚。

4、对于原始试验图谱存在质疑处，未进行很好佐证。如企业原始图谱存在保留时间一致问题。应主动做好说明工作，并向检验组说明，必要时在检验组监督下重复上述试验，以确保原始试验图谱真实性

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4、委托研究方面

主要问题存在于合作方之间关系非常亲密，未能很好签署委托证实材料，委托中使用样品未有交接统计，偿还或者销毁统计。

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5、临床研究