药物作用靶点专家讲座.pptx

生命科学研究新进展系列讲座

药品作用靶点与天然药品筛选;内容;我国药品研究与开发;中国工程院医药卫生学部院士秦伯益

原创药研发中存在三大误区;我国药品创新和研发存在问题

中和药业;我国药品市场现实状况及存在问题;药品研究与开发是我国

最有发展潜力行业之一;药品开发路径改变;靶点药品与靶向治疗;二.药靶(DrugTargets);三.药靶发觉;2.以蛋白质组学为基础发觉药品靶标

人体内可能药靶约3000～15000个,当前发觉

不到500个,多数药靶是蛋白质,如酶、受体、激素。;3.药品分子为探针发觉药品靶标;四.基于靶标药品设计

利用配体-靶标复合物三维结构信息设计新药,基本过程:;药品研发需要生物学,化学,电脑

物理,仪器分析等多个领域合作;五.靶点药品开发概况;1.上市药品靶标数量;2.上市药品靶点类别;DistributionofTargetsbyBiochemicalCriteria;DistributionofTargetsinTherapeuticAreas;六.多靶点药品;多靶点药品分类及作用方式;多靶点药品发觉策略和筛选模型;多靶点药品设计;七.基于分子靶点天然药品开发;八.主要疾病靶点药品;1.肿瘤分子靶向药品;主要肿瘤药品靶点;;;乳腺癌治疗;良性前列腺增生(BPH)药品作用靶点

老年男性常见病;2.艾滋病HIV;4).HIV潜伏是彻底去除HIV最大障碍

“潜伏”(latency):病毒以可逆非复制状态存在宿主体内,在宿主内长久存在.

HIV感染者即使在长久无症状期,血浆中RNA拷贝都维持在104-105个/ml。低水平复制使病毒演变,形成新免疫逃脱和抗药株.

HIV潜伏库衰减速度非常慢,1/2去除需44个月,去除含106潜伏细胞库要花费73年。HAART可使血浆病毒降到50个/ml拷贝以下,并维持达6-7年,而潜伏库丝毫没有去除迹象。有患者治疗后,血浆病毒降到50个/mlRNA拷贝以下长达3年,但一旦停药,几星期内血浆病毒马上回升到治疗前水平.

HIV与其它病毒不一样之处:1)逆转录病毒;2)感染靶细胞为CD4+HTL,3)潜伏细胞频率太低,缺乏分离技术。当前没有直接针对潜伏HIV药品。

当前策略是激活有潜伏HIV休止细胞,把它们从潜伏库里“冲洗”出来。从南太平洋萨摩亚岛植物中分离出佛波醇酯(phorbolester)物质prostratin,在体内能诱导休止CD4+HTL表示潜伏HIV,且不激发细胞增殖。

待处理问题:HIV潜伏记忆藏在那里?有什么标识性特征?能否把它们分离?能否证实细胞基因组里存在HIV原病毒DNA?能否激活原病毒使它成为能感染活化CD4+HTL?能否在体外或小动物建立HIV潜伏模型?

HIV研究受条件不足较大。;(1)三个病毒催化酶.逆转录酶,整合酶和蛋白酶,为较理想靶点。

逆转录酶:把病毒单链RNA变成原病毒双链DNA,为主要药品靶点。核苷类(NRTI)与酶竞争而抑制酶活;非核苷类NNRTI与酶结合使其变构而失活。以它为靶点药品最多,高效新药不停出现。

整合酶:把原病毒双链DNA整合到宿主基因组中,为抑制病毒复制和阻止病毒潜伏理想药靶,因种种原因这类药品当前还没有上市。

蛋白酶:把长多肽链切成较小片段,成为有功效成熟核蛋白,蛋白酶抑制剂抑制蛋白酶活性,也抑制了病毒成熟。

(2)阻止融合蛋白质.与抑制复制比,阻止与宿主融合,从而阻止病毒进入细胞,似乎愈加“棋高一着”。病毒与宿主细胞融合抑制剂一直是抗艾滋药品研究重点。

与病毒蛋白结合,阻止融合.临床上与抗逆转录药品联适用于对其它药品无效患者。

与宿主蛋白结合,阻断融合.细胞表面分子CD4及趋化因子受体CCR5和CXCR4是HIV进入靶细胞受体分子。针对这些分子单克隆抗体及小分子物可能成为新药。;3.阿尔茨海默病;1)症状控制药.惯用药为乙酰胆碱酯酶抑制剂及其受体调整剂.虽不能扭转但能控制症状.是主要药品。乙酰胆碱酯酶也是昆虫神经系统中最主要酶,用于农残检测.

2)症状改进药:以Aβ为靶抗AD药为研究热点。包含Aβ形成和聚集抑制剂及去除剂。在研有tarenflurbil(Aβ免疫疫苗),tau聚集抑制剂亚甲蓝等.

3)多靶点药品.开发中药品不但调整乙酰胆碱,对多个AD特征性病变(如神经元凋亡、Aβ沉积、tau蛋白过磷酸化等)和神经营养或神经再生也有作用。

4)中药多靶向抗AD药品:

姜黄素:抗氧化和抗炎,高效阻止Aβ缠结,还是很好Cu2+等金属离子螯合剂。对AD有预防作用,长久食姜黄食物印度农民,65岁以上AD患率仅1%。

石杉碱甲:选择