基于双能量共振转移的肿瘤靶向诊疗前药及其药物监测释放和治疗评价的研究.ppt

基于双能量共振转移的肿瘤靶向诊疗前药及其药物监测释放和治疗评价的研究1、选题思路肿瘤靶向药物载体的构建可以极大的提高抗肿瘤药物的治疗效果。然而，肿瘤区域的复杂微环境和肿瘤病人的个体化差异常导致标准化的治疗方式的失效。为了满足对肿瘤精确治疗的更高要求，亟需要设计出集肿瘤靶向、诊断、成像、治疗和预后为一体的多功能诊疗药物载体。传统的，通过修饰小分子配体或者通过纳米粒子在肿瘤区域特有的增强穿透和滞留(EPR)效应可以实现药物载体对肿瘤组织的主动靶向或被动靶向。进一步的，从免疫细胞的肿瘤趋向性和肿瘤细胞的免疫逃逸的独特性能中得到启发，通过对药物载体进行生物仿生功能化修饰甚至直接利用具有肿瘤趋向性的免疫细胞为载体将能构建更为有效的肿瘤靶向诊疗系统。与此同时，利用能量共振转移(FRET)荧光成像技术和肿瘤细胞在治疗过程中的信号转换，可以实现对药物分布、药物释放、实时响应和治疗效果等动态过程进行监测，从而实现对肿瘤治疗方式优化、剂量优化、过程优化的个性化治疗方式。2、肿瘤靶向方式实现肿瘤靶向药物传递的基本方式，包括ERP在内的被动靶向，基于小分子配体、多肽、核酸适配子、抗体在内的主动靶向，以及近年来被广泛应用的基于生物仿生的同源靶向和基于免疫细胞对肿瘤趋向性的肿瘤靶向。2.1增强穿透和滞留(EPR)效应肿瘤的快速增长需要足够的营养物质和氧气供应，而肿瘤区域的血管生长过快，常表现出缺陷结构，使得其具有增强的通透性。与此同时，由于肿瘤缺乏完整的淋巴系统，会导致纳米粒子在肿瘤区域有更常的滞留时间，以上现象统称为EnhancedPermeabilityandRetention(EPR)效应，导致纳米粒子在肿瘤区域具有更强的富集现象。EPR效应被广泛的应用到肿瘤靶向药物传递体系之中，极大的增强抗肿瘤药物治疗效果的同时可以降低毒副作用。其中，以商业化的Doxil?和Abraxane?为例，通过将抗肿瘤化疗药物阿霉素(DOX)包载在聚乙二醇的脂质体中或者将抗肿瘤化疗药物紫杉醇(paclitaxel)通过白蛋白运输，可以使抗肿瘤药物在体内的半衰期增长一百倍但是，基于EPR的被动靶向缺乏对肿瘤靶向的通用性，肿瘤区域血管的生成程度和血管中的孔隙大小与肿瘤的类型和肿瘤的状态密切相关从而极大的影响肿瘤靶向效果。此外，由于纳米药物载体的表面修饰，导致纳米药物载体不能很好的与肿瘤细胞作用，从而影响到肿瘤细胞对药物载体的内吞。虽然被动靶向可以增强药物载体在肿瘤区域的富集，但却不能进一步实现对肿瘤细胞的靶向运输。因此，为了增强药物载体与肿瘤细胞的相互作用并且增强肿瘤细胞对药物载体的内吞，需要赋予药物载体主动靶向的功能。2.2主动靶向传统的主动靶向方式按照靶向基团的类型可以分为小分子靶向，多肽靶向核酸适配子靶向和抗体靶向。治疗药物或者纳米粒子表面修饰的靶向基团可以诱导其通过配体-受体作用特异性的向肿瘤细胞内富集，从而提高肿瘤治疗效果并降低对正常组织的伤害。另外，由于肿瘤细胞具有良好的免疫逃逸和同源靶向的能力，这些特殊的性质与肿瘤细胞细胞膜表面的抗原蛋白紧密相关。因此，近年来基于细胞膜的生物仿生材料被广泛研究并用于提高药物载体的血液循环时间和肿瘤靶向能力，并且，利用免疫细胞对肿瘤组织的趋向性，这些免2.2.1小分子靶向由于其简单的制备方法和结构的多样性，基于小分子的靶向基团在药物载体中得到了极大应用。其中，以叶酸和糖类为主的靶向基团得到了极大的研究。叶酸与细胞膜表面的糖基磷脂酰肌醇相连的细胞膜糖蛋白有很高的亲和力，而这种叶酸受体在诸如绒毛膜癌、骨肉瘤、子宫肉瘤、脑膜瘤等肿瘤细胞中都有广泛的表达，却在绝大多数正常组织中没有表达，而在诸如肺、肾、甲状腺等器官中有较低的表达。值得注意的是，超过90%的卵巢癌中被发现有叶酸受体的表达。因此，对药物、荧光分子或者药物载体修饰叶酸，可以极大的促进其向肿瘤和肿瘤细胞的靶向富集疫细胞的固有的肿瘤靶向能力同样可以实现对肿瘤的靶向药物传递。2.2.2多肽靶向多肽是一类具有良好生物相容性和生物活性的靶向小分子。其中，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)三肽序列是在细胞纤维连接蛋白中发现的。RGD靶向肽可以有效地与靶向细胞外基质中的αvβ3整合素识别和作用。而αvβ3整合素在诸如神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌和前列腺癌中都有过度表达。因此，可以通过αvβ3整合素与RGD的相互作用实现肿瘤区域的靶向药物传递和肿瘤治疗。2.2.3抗体靶向抗体靶向相比小分子和多肽靶向基团具有更高的选择性和亲和力。因此，诸Rituxan?，Herceptin?，Avastin?和Erbitux?在内的诸多抗体已经被美国FDA批准应用于肿瘤治疗。