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山东省委托生产药品上市许可持有人对受托生产企业审核指南

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一、制定目的

为进一步落实山东省内委托生产的药品上市许可持有人（以下简称B证持有人）药品质量安全主体责任，规范药品委托生产，保障药品全生命周期质量安全，指导B证持有人对受托生产企业GMP的实施情况及药品委托生产相关协议的履行能力进行审核，确保B证持有人与受托生产企业的质量体系持续有效衔接，特制定本指南。

本指南供山东省内B证持有人审核受托生产企业参考用。

二、制定依据

《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品经营和使用质量监督管理办法》《药品生产质量管理规范》（2010年修订）及其附录、《药品经营质量管理规范》《药品记录与数据管理要求（试行）》《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》（2022年第126号）、《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023年第132号）、《药品委托生产质量协议指南》（2020年版）、《药品上市许可持有人委托生产现场检查指南》及其他相关文件、技术规范和标准。

三、基本要求

（一）审核类型

审核类型包括首次审核、定期审核、有因审核等。

首次审核为B证持有人在委托生产前，对受托生产企业的生产能力、质量保证及控制能力、风险识别及防控能力、拟委托生产品种生产线或车间药品生产许可及药品GMP符合性检查等方面进行全面审核。

定期审核为B证持有人基于季度风险研判结果和驻厂监督受托生产情况，对受托生产企业开展的周期性审核。该审核以委托生产药品为主线，围绕药品生产、质量保证情况等重点内容进行检查。

有因审核为委托生产药品出现重大偏差、药品不良反应聚集性信号、重大质量事故、监管部门告诫、抽检不合格或市场反馈问题增多等情况时，对受托生产企业开展的针对性审核调查。

（二）定期审核频次

B证持有人对受托生产企业的定期审核，对正常生产的已上市药品，每年应当不少于一次。

委托生产的药品为中药注射剂、生物制品、多组分生化药及受托生产企业存在国家药监局规定不良信用记录情形的，应当增加审核频次。

委托生产的药品为无菌药品等高风险品种，儿童用药等重点品种的，应当增加审核频次。

（三）审核人员

审核应当由质量管理部门会同生产管理部门等相关部门开展，审核前根据委托生产药品实际情况确定审核人员，审核人员至少2人，应当具有相关的法规和委托生产药品相关的专业知识、具有足够的质量评估和现场质量审核的实践经验。

（四）工作程序

实施审核前，B证持有人应当根据审核类型、委托品种特点及生产工艺、受托企业质量体系运行、双方质量协议的履行等情况，结合药品安全风险警示信息以及既往检查、检验、不良反应监测、投诉举报等信息，确定对受托生产企业的审核类型、审核频次及审核重点，制定审核方案，确保审核活动覆盖委托生产全过程。审核期间委托生产药品宜为动态生产。

首次审核应当包括《山东省药品上市许可持有人受托生产企业遴选指南》及以下审核要点的所有内容。

四、审核要点

（一）企业合规性。

B证持有人应当对受托生产企业审核周期内涉及受托生产线药品生产许可及药品GMP符合性检查以及国内外药品监管部门各类检查的问题、缺陷情况和采取的纠正预防措施进行确认。

现场审核时重点关注受托生产企业是否存在以下不良信用记录情形：

1.近一年内存在两批次产品抽检不合格的；

2.近三年内监督检查结论存在不符合药品GMP要求情况的；

3.近五年内存在严重违反药品监管法规行为或者关键岗位人员存在失信记录的。

如存在以上不良信用记录情形，B证持有人应当向所在地区域检查分局如实报告，并提交对受托生产企业药品GMP符合情况的现场审核报告、对受托生产企业检验能力的评估报告以及对受托生产企业前期违法违规行为整改情况的评估报告。

（二）机构与人员

受托生产企业是否建立了与受托生产药品相适应的管理机构，是否有组织机构图，各管理机构职责权限是否明晰；是否配备了与受托生产药品生产规模相适应的、足够数量并具备相应资质能力（含学历、培训和实践经验）的人员。

是否明确规定了每个岗位的职责，交叉的职责是否有明确规定，每个人承担的职责是否适量；受托生产药品相关人员是否明确并理解与各自职责相关的要求，是否接受了必要的培训。

是否设置了独立的质量管理部门，质量受权人是否独立履行受托生产药品出厂放行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰；是否能确保每批出厂放行的委托生产药品的生产、检验均符合相关法规、药品注册管理和质量标准要求。

企业负责人、生产负责人、质量负责人和质量受权人的变更是否及时通知了B证持有人，是否按照《药品生产监督管理办法》的要求进行药品许可证变更。

（三）厂房、设施与设备

受托生产企业厂房设施和设备等生产条件和能力是否持续满足受托生产需要，确保受托生