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抗丙肝药物VX-950的合成和RCM催化剂的开发及应用的开题报告

摘要：

乙型肝炎病毒（HCV）感染已成为全球公共卫生问题。虽然利巴韦林等给予免疫疗法和抗病毒治疗是有效的，但仍需开发更有效和安全的抗HCV药物。在药物开发过程中，有机合成和催化技术能够提高药物合成的效率和选择性。该项目旨在完成VX-950抗HCV药物的总合成及RCM催化剂的设计开发与应用，为抗HCV药物研发提供新的化学合成策略和高效的催化方法。

关键词：乙型肝炎病毒；抗病毒药物；VX-950；环戊二烯基甲烷（RCM）反应；催化剂

一、研究背景和意义

HCV感染已成为全球范围内的流行病，严重危害人类健康，特别是对于肝病患者而言，不仅会对身体造成极大的损害，而且还影响患者的生活质量。传统的干扰素和利巴韦林治疗虽然对部分患者有效，但是在治疗过程中会出现副作用的问题，并且治疗周期较长、效果不稳定。因此，寻找一种高效且副作用小的新型抗HCV药物是当今的研究热点之一。

VX-950是一种针对HCVNS3/4A蛋白酶的具有很高选择性的抑制剂，临床前研究表明其在抑制HCV病毒复制和临床治疗方面具有很大的优势。然而，VX-950的总合成和大规模制备依然具有挑战性，特别是在多步反应中高效和可控的催化方法的应用成为了制约VX-950生产的瓶颈之一。

环戊二烯基甲烷（RCM）反应是近年来发展起来的重要有机合成反应之一。RCM反应是通过平面、立体异构的二烯烃之间的旋转缩合完成的环闭合反应。其具有反应底物选择性高、环合反应中间体易累积、反应得率高等特点，在合成高附加值有机化合物以及制备生物活性分子中有着广泛的应用。

二、研究内容和方法

本项目的研究内容主要包括：VX-950的总合成和RCM催化剂的设计开发及应用。

VX-950的总合成：对VX-950的先前合成方法的不足和缺点进行分析，探索优化合成路线。主要研究VX-950合成中的若干键合成操作，如Ni-catalyzeddichlorinationreaction，crosscouplingreagentsPd-catalyzedreaction，GrubbsII-catalyzedRCMreaction等关键步骤的催化剂优化及反应条件优化，以提高合成路线的效率和产率。通过IR、NMR、MS、HPLC等技术手段对中间体、产物进行表征，为未来抗HCV药物开发提供新思路。

RCM催化剂的设计开发及应用：研制新型高效、催化剂稳定，具有广泛适用性和高效性的RCM催化剂及反应条件，探索其在制备丙肝病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂VX-950药物中的应用前景，为抗HCV药物的制备提供新的催化方法和合成策略。

三、预期成果和实际意义

本研究预期取得如下成果：

（1）成功完成VX-950的总合成，研究VX-950在体内的药效及副作用；

（2）成功研制新型RCM催化剂，优化反应条件，提高反应效率和选择性。

本研究的实际意义主要体现在以下几个方面：

1.为抗HCV药物研发提供新的化学合成策略和高效的催化方法；

2.提高抗HCV药物的生产效率和产率，缩短生产周期；

3.推动研究人员对HCV病毒的认识和对肝胆疾病以及有关领域的科学研究的进一步发展。