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“靶”向“胃”来，Claudin18.2熠熠生辉，单抗、双抗、CAR-T、ADC蓄势待发

2024年3月Claudin18.2单抗Zolbetuximab（商品名：VYLOY）在日本获批上市，用于治疗Claudin18.2阳性的不可切除晚期或复发性胃癌，是目前全球首个且唯一被批准的CLDN18.2靶向疗法。

Claudin18.2正常生理中仅在胃黏膜上皮细胞表达，但在多种恶性肿瘤高表达，是治疗前景巨大的新靶点。目前Claudin18.2抗肿瘤药物研发火热，类型和策略多样，如单抗、双抗、ADC、CAR-T等。本文将对Claudin18.2研究进展进行概述。

Claudin18.2初相识

Claudin18.2属于紧密蛋白家族CLDN成员之一，由CLDN18基因编码。Claudin18.2是跨膜蛋白，包含4个跨膜区和2个胞外环。

Claudin18.2是一种跨膜蛋白（图片源自参考文献DOI：10.1038/s41571-024-00874-2）

义翘神州Claudin18膜蛋白产品

在正常组织中，Claudin18.2仅在胃黏膜的上皮细胞低水平表达，并深埋于紧密连接复合物中。当发生癌变时，细胞紧密连接被破坏，组织通透性增加，为肿瘤转移打开“方便之门”。

Claudin18.2表位暴露于肿瘤细胞表面，在亚洲胃癌患者人群中的阳性率高达74.4%，远高于HER2。Claudin18.2的高表达与癌症发生、发展、转移和预后有关，是继HER2之后胃癌治疗的关键靶点。

Claudin18.2与肿瘤

Claudin18.2与肿瘤

调节细胞间连接：Claudin18.2参与细胞间连接的形成和维持，通过与其他膜蛋白作用，形成细胞间连接的复杂网络。在肿瘤中，Claudin18.2高表达促进肿瘤细胞与周围细胞黏附和相互作用，影响细胞的生长、扩散和转移。

促进肿瘤细胞增殖：Claudin18.2过度表达激活PI3K/Akt、MAPK等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖。

促进肿瘤细胞转移：Claudin18.2高表达能够改变肿瘤细胞的黏附性和可塑性，增加其转移和浸润的能力，增加肿瘤的恶性程度。

Claudin18.2的药物研发

全球靶向Claudin18.2的产品类型包括单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T细胞疗法和ADC，相关药物及作用机制如图所示。

图片源自参考文献DOI：10.1038/s41571-024-00874-2

从整个赛道来看，目前在研/上市的Claudin18.2药物几乎覆盖了大部分主流技术路线。根据智慧芽数据库统计，目前Claudin18.2单抗临床试验有69个，双抗有40个，ADC有56个，CAR-T疗法有35个，其他还有CAR-NK、小分子药物、纳米抗体等。

单克隆抗体

靶向Claudin18.2的单抗已获批上市。Zolbetuximab（IMAB362）是一种IgG1嵌合mAb，由安斯泰来制药集团研发。Zolbetuximab用于治疗Claudin18.2阳性的不可切除晚期或复发性胃癌。SPOTLIGHT和GLOW临床Ⅲ期试验结果积极，无进展生存期、总生存期、中位总生存期等均有明显提高，显著改善患者治疗效果。

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双特异性抗体

双特异性抗体的作用机制有聚集或定位免疫细胞、激活免疫细胞和阻断信号通路。目前进入临床试验的Claudin18.2双抗联合靶点有CD3、4-1BB、PD-L1、CD47、CD8、Tubulin等。双抗相对于单抗具有更强的特异性和更低的脱靶毒性，对实体瘤治疗潜力巨大。

信达生物在2024年ASCO大会上公布了CLDN18.2/CD3双抗（IBI389）治疗晚期胰腺癌（PDAC）和晚期胃或胃食管肿瘤（G/GEJC）患者的两项Ⅰ期临床研究结果。

报告分析了72例晚期不可手术或转移性胰腺导管腺癌受试者接受IBI389单药治疗数据。显示客观缓解率（ORR）为29.6%，疾病控制率（DCR）达70.4%，中位无进展生存期（PFS）尚未成熟。在治疗晚期实体瘤和胃或胃食管交界肿瘤方面，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为30.8%和73.1%。

Q-1802是FDA首个批准进入临床的Claudin18.2/PD-L1双抗。其通过Claudin18.2抗体的IgG1-Fc激活效应细胞杀伤肿瘤细胞，同时PD-L1抗体阻断PD-1信号，激活天然免疫和适应性免疫反应，促进T细胞杀伤肿瘤。Q-1802通过Claudin18.2抗体与PD-L1抗体协同作用，将PD-L1抗体特异性靶向到肿瘤中，提高亲和力和选