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肿瘤血管生成与血管生成抑制因子的研究进展

摘要：肿瘤血管生成在肿瘤的生长和转移中起着重要的作用，是肿瘤生长、侵

袭、转移和复发的先决条件。肿瘤的血管生成是一个复杂的生物学过程,包括血管内

皮细胞的增殖、出芽和迁移等。这一过程中有众多肿瘤血管生成因子和抑制因子参

与调节和激活血管生成的开关。因此,研究肿瘤血管生成相关分子在肿瘤血管生成中

的作用机制,及其对肿瘤血管生成的调控,形成一种抗血管生成疗法，来达到控制肿

瘤血管生长和转移的目的,对肿瘤的治疗具有重要意义。关键词：肿瘤血管生成；血

管生成因子；血管生成抑制因子；血管生成开关

恶性肿瘤的生长和转移依赖于血管生成。当肿瘤体积超过2-3mm后局部缺血缺

氧[1],需要产生新的毛细血管以维持肿瘤的生长,丰富的血管可向肿瘤提供足够的营

养物质,清除各种降解产物,肿瘤细胞亦经血管进入血液循环发生血行转移,否则肿

瘤将发生退行性坏死[2].新血管的形成发展取决于血管生成生长因子和血管生成抑制

因子之间的动态平衡，当血管生长因子与血管抑制因子达到平衡时，血管生成不被启

动;当此平衡趋向于血管生成时，血管开关被开启，新生血管开始生成。在正常组

织中,由于缺少血管生成生长因子或生长因子被高水平的血管生成抑制因子严格控

制,血管生成的开关处于关闭状态;但在肿瘤组织中,生长因子过度表达,抑制因子

表达过低,改变了这个平衡,开启了肿瘤血管生成的表型,导致新血管的生长。因

此，有学者认为肿瘤血管形成的始动因素是血管生长因子和血管抑制因子失衡，并且

这种失衡会持续出现在肿瘤生长过程中，并提出了通过抑制血管生长因子信号通路，

来抑制肿瘤生长和转移。[3]1．肿瘤血管生成开关机制

实验和临床数据表明，大多数人类肿瘤生成早期不诱导血管生成和并存在于原

位，在无血供数月至数年后，肿瘤中的一些细胞向血管生成的表型转变，这种现象

称为血管生成开关。这一机制的分子基础可能是血管生成抑制剂的减少以及血管生成

因子产量增加所致[4]。因此，血管生成表型的开关是由血管生成因子与血管生成抑

制因子的动态变化来调节。

肿瘤新生血管形成主要有以下三个步骤：①肿瘤血管生成的启动：当肿瘤体积＞

2mm3后，肿瘤细胞自发性增殖，导致局部缺血缺氧，刺激血管生成的同时产生多

种促血管生成因子，这些因子刺激产生大量蛋白酶，从而降解基膜并形成新生血管的

牙胚［5］:②血管内皮细胞的增殖和迁移：牙胚周围的血管内皮细胞在各种促血管生

长因子的作用下迅速增殖并穿过牙胚向肿瘤组织定向迁移；③

肿瘤新生血管的成熟：新增殖的血管内皮细胞进一步与血管外基质和周围的间质细胞

相互作用，形成完整的血管结构［6-7］。

2.肿瘤血管生成因子

肿瘤血管生成过程中，由肿瘤细胞、内皮细胞和支持细胞等所分泌的各种生长因

子是肿瘤血管生成所必需的。它们不仅调节了内皮细胞的增殖，还控制了血管生成的

过程。主要有血管内皮生长因子（VEGF、血小板衍生生长因子（PDGF、成纤维细胞

生长因子（FGF、表皮生长因子（EGF、大肠杆菌转化生长因子（TGF、基质金属蛋

白酶（MMP、、肿瘤坏死因子（TNF、血管生成素、缺氧诱导因子。

2.1血管内皮细胞生长因子（VEGF）

血管内皮生长因子又称血管通透因子（Vascularpermeabilityfactor,VPF,是肿

瘤血管生成过程中重要的调控因子。VEGF是特异性作用于内皮细胞的糖基

化细胞有丝分裂素，它的作用有诱导血管生成［8］、刺激内皮细胞的生长和增殖

［9］作为内皮细胞的存活因子［10］、增强血管的渗透性［11］、抑制内皮细胞凋亡

［12］。

VEGF的结构及分类:VEGF的编码基因由8个外显子和7个内含子构成，由于

mRN不同的剪切方式，产生了VEGF12、VEGF145VEGF165VEGF183VEGF189

和VEGF20等6种蛋白形式。其中VEGF16是人类组织中VEG!主要的基因产物，也

是VEGF家族中最重要的血管生成调节因子［13］oVEGF家族包括5种型: