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免疫治疗的不良反应（一）

在过去的很多年里，免疫治疗的毒性主要取决于药物的剂量和用

药的周期。通常来说，免疫治疗相关的毒性会随着剂量和周期的增加

而增加，并且会在停药的几个小时到几天之内好转，而不需要任何的

治疗。

这个规律在α干扰素(IFN-α)和白介素2(IL-2)的时代是合适的。低

剂量的IFN-α是常用于治疗毛细胞白血病(每次300万IU，每周3次)，

而高剂量则用于辅助治疗高危的恶性黑色素瘤(每天2000万U，每周5

次，共计4周)。IL-2则用于转移性黑色素瘤和肾细胞癌的治疗。其他

的白介素和细胞因子成员还包括未获批的药物——肿瘤坏死因子(TNF)、

白介素-1(IL-1)、白介素-21(IL-21)和白介素-15(IL-15)，这些药物都

具有相似的毒性反应。

而与这些不同的是，现在新的免疫治疗药物所产生的不良反应更

加具有特异性，需要免疫抑制药物才能减轻，而且通常需要数周甚至

数月才能好转。例如，甲状腺激素损伤甚至需要终生口服甲状腺素替

代治疗。这些免疫治疗药物具有明显的治疗活性，主要是针对细胞表

面信号分子的单克隆抗体，如CTLA-4、PD-1、PD-L1。这些免疫治

疗的不良反应将在下面的章节按器官进行讨论。

一、全身不良反应

IFN-α反产生的不良反应包括急性和慢性两大类。急性的不良反

应包括流感样症状，如发热、畏寒、肌痛、头痛、厌食、恶心、呕吐、

腹泻和乏力等。这些症状大多发生于初次给药后的数小时，即使继续

给药，大部分的不良反应也会自行减轻，也就是快速耐受。急性不良

反应与给药剂量、给药周期密切相关。全身症状的治疗主要有静脉或

口服给予非甾体抗炎药(由于对乙酰氨基酚可能会导致严重的肝损伤，

故不被推荐)、止吐药和大量补液。如果持续给予IFN-α，慢性剂量限

制性毒性如乏力、厌食就会发生，通常与抑郁相关。在大剂量IFN-α

治疗的情况下，还有体重下降的可能。IL-2所导致的不良反应与IFN-

α类似，包括发热、寒战，可能需要哌替啶控制，除此之外，还有恶

心、呕吐、腹泻、乏力等。高剂量的IL-2需要有经验的医护人员在住

院部进行，并且具备心电监护和血流动力学支持的条件。IL-2会导致

内皮细胞损伤，从而发生毛细血管渗漏综合征。血管通透性的增加会

导致液体过多，从而导致腹水、肺水肿、胸腔积液及肾功能不全。免

疫调节的单克隆抗体导致的全身反应较少见，但作为一个外源性蛋白

质，它们能产生过敏反应从而阻止进一步的治疗，当然，这种发生率

一般都比较小。利妥昔单抗之类的治疗性单抗引起的输液反应更为常

见。输液反应很少发生在伊匹单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗，但常

常发生在还未获批的抗PD-L1抗体上。治疗前给予苯海拉明及对乙酰

氨基酚的预处理能明显地预防或减轻这些不良反应的发生。

二、心脏不良反应

IFN-α所导致的心脏不良反应，除了低血压和易感人群的心脏缺

血，其他的都不常见。大剂量静脉给药用于黑色素瘤的诱导治疗时应

同时静脉补液。低血压通常是IL-2的剂量限制性不良反应，需要谨慎

地使用静脉输液。我们常常需要避免使用静脉输液，因为其常常和毛

细血管渗漏综合征相关，从而降低其疗效。我们常常使用升压药物避

免静脉输液所带来的体重增加、水肿和肺部不良反应。因为β受体激

动剂会导致心律失常，α肾上腺素能激动剂通常被推荐用于低血压。

我们建议，对于50岁以上的患者进行心脏功能检测，从而找到可能不

适合治疗的人群。心肌炎常发生在IL-2停药的时候，而且是致命性的。

抗CTLA-4和PD-1药物很少产生心脏毒性，但是有过心肌病和心肌炎

的报道。有趣的是，PD-1敲除的小鼠常因为产生了肌钙蛋白I抗体而

发展为心肌病。

三、血液学不良反应

在接受高剂量的IFN-α剂治疗的患者中，有25%～60%的患者会

出现严重的血细胞下降。而粒细胞减少则是最常见的导致药物减量的

原因。中性粒细胞减少很少伴有发热，但我们必须像对待