药物代谢动力学：第二章 药物体内转运.ppt

第四节药物的分布一、药物的分布及其影响因素1、组织血流速率（灌注速率）Kpt=Q/Vt肝：t=1.94/(1580/1500)=1.8min脂肪：t=0.98/(260/12200)=46min2、膜扩散速率

血脑屏障胎盘屏障被动转运的药物的膜扩散速度取决于油/水分配系数3、药物与血浆蛋白或组织成分的结合

蛋白种类：血浆蛋白（包括：白蛋白（与酸性、碱性、中性药物均可结合），α-酸性糖蛋白（可与碱性药物结合），脂蛋白（可与中性药物结合））组织蛋白（包括：Y蛋白）4、药物的再分布血浆游离药物组织1组织2消除二、血浆蛋白结合率及常用的测定方法1、平衡透析法2、超过滤法血浆蛋白结合与药物分布相关计算公式（1）式中，[D]表示血浆游离药物浓度，[P]表示游离血浆蛋白浓度，[DP]表示药物血浆蛋白复合物的浓度，K1和K2分别表示结合速率常数和解离速率常数。（2）式中Ka是药物与血浆蛋白的结合常数，Kd表示解离常数，两者都反应药物与血浆蛋白结合亲和力的大小。假设每个血浆蛋白分子上含有N个相互独立，且亲和力相当(Ka)的药物结合位点，根据配体与大分子表面之间的Langmuir吸附等温式，则有（3）式中，r表示每摩尔血浆蛋白所能结合的药物分子数，（4）式中，[Pt]表示总蛋白浓度。根据（3）式可以推导得（5）式，如下计算方法(1)直接法直接以（3）式中r为纵坐标，以[D]为横坐标作图，当r=N/2时，[D]=1/Ka，当[D]1/Ka时，r≈N，如图a。(2)双倒数法对（3）式两边取倒数得在（6）式中，以1/r为纵坐标，以1/[D]为横坐标作图，则斜率为1/(NKa)，纵坐标截距为1/N，如图b(3)Scatchard法将（3）式整理得，以（7）式中r/[D]为纵坐标，r为横坐标作图，则斜率为-Ka，纵坐标截距为NK。如图c。（二）与药物结合的血浆蛋白种类及结合位点

人血浆中蛋白质种类繁多，达60多种，但是与药物结合有关的主要有三种蛋白，为白蛋白（albumin），α-酸性糖蛋白（AGP）及脂蛋白（lipoproteins）。表？列举了一些药物的蛋白结合情况。（1）白蛋白（与酸性、碱性、中性药物均可结合）人血浆白蛋白(HSA)是人血浆含量最多的蛋白质，约45g/L，占血浆总蛋白的60%。HSA为水溶性蛋白质，其等电点大约为pH5，在人生理pH值下荷负电，与酸性药物的结合常在其N-末端基团。HSA主要由肝脏合成，占肝脏分泌蛋白的50%，半衰期大约为19天。HSA基因位于第4号染色体上，其初级翻译产物为前白蛋白原(preproalbumin)。在分泌过程中切除信号肽，生成白蛋白原(proalbumis)。继而在高尔基氏体经组织蛋白酶B切除N末端的一个6肽片断(精－甘－缬－苯丙－精－精)，成为成熟的白蛋白。白蛋白结合位点HSA是由585个氨基酸残基组成的一条多肽链，含有35个半胱氨酸残基(Cys),除Cys34外,其余形成17对二硫键。根据X-晶体衍射分析，白蛋白多肽链形成一个类似心型的形状。HSA的二级结构包括I、II、III三个α-螺旋的结构域(domain)(如图)，其中每个结构域又分为A和B两个亚结构域(subdomain)，即IA，IB，IIA，IIB，IIIA和IIIB。Sudlow等人根据荧光探针置换法的结果认为大多数药物的结合位点主要集中在两大位点：siteI（华法林结合位点）和siteII（地西绊/吲哚结合位点），分别位于亚结构域的IIA和IIIA上。?siteI是位于IIA上的一个“袋装”结构，内壁为氨基酸疏水侧链，“袋口”由带负电荷的氨基酸残基包绕。与siteI结合的药物多为二羟酸或中心带负电荷的杂环分子。据文献报道，siteI含有多个结合位点，且结合位点之间有所重复。另外，siteI与药物分子结合具有“柔性”的特征，其空间构象是可变的，因此能够结合较大的药物分子。（2）α-酸性糖蛋白（可与碱性药物结合）人血浆α-酸性糖蛋白（AGP）是由183个氨基酸残基组