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2022儿科抗真菌药物的合理使用（最全版）

近20年来，随着广谱抗菌药物、免疫抑制剂、激素、抗肿瘤药物和靶向生物制剂的广泛应用以及真菌检测方法的不断改进，儿童侵袭性真菌病的发病率呈逐年上升趋势，侵袭性真菌病成为免疫低下儿童的主要死亡原因之一。除了原发性免疫缺陷、肿瘤、造血干细胞移植、实体器官移植及获得性免疫缺陷综合征病毒（HIV）感染等，婴幼儿本身也是真菌感染的高危因素。因此早期诊断、及时应用有效抗真菌药是挽救患儿生命的重要措施。儿童作为特殊人群，抗真菌药物的选择和剂量与成人不同，该文主要探讨如何选择合适的抗真菌药物来预防和治疗儿童真菌病。

近20年来，儿童侵袭性真菌病的发病率逐年上升，成为免疫低下儿童的主要死亡原因之一。早期诊断、及时应用有效抗真菌药是挽救患儿生命的重要措施。儿童作为特殊人群，抗真菌药物的选择和剂量与成人不同，本文对如何选择合适的抗真菌药来预防和治疗儿童真菌病进行探讨。

抗真菌药物分类要选择最为合适的抗真菌药，必须掌握各种抗真菌药物的作用机制、抗菌谱、抗菌活性、药代动力学、临床疗效及安全性等特点。目前抗真菌药主要包括多烯类、唑类、棘白素类及其他类型。1.1多烯类多烯类主要机制是不可逆地与细胞膜上的麦角固醇结合，增加细胞膜通透性，导致胞内物质泄漏，抑制真菌代谢生长，直至死亡［1］。多烯类抗真菌谱广，临床应用60余年，少有耐药菌株报告。主要包括两性霉素B脱氧胆酸（amphotericinBdeoxycholate，AmBD），AmB脂质体复合物（amphotericinBlipidcomplex，ABLC）、单双层脂微粒AmB（liposomalamphotericinB，L-AmB）及AmB胶质分散体（amphotericinBcolloidaldispersion，ABCD）等［2］。两性霉素是结节链霉菌的发酵产物，包含A、B两种成分，仅B成分发挥抗菌活性。AmB不溶于水，且脂溶性差，临床上使用的实际是AmBD。AmBD不良反应多，而脂质体剂型不良反应如畏冷、寒战及肾毒性小。L-AmB的是最早的脂质体剂型，代表产品AmBisome，主要脂化成分为卵磷脂、胆固醇、甘油磷脂，分子质量小，血药浓度高，肝、脾组织浓度最高，肾、肺内浓度较低；ABLC是AmB磷脂复合物，代表产品Abelcet，AmB和肺内药物浓度明显高于其他制剂，但血药浓度最低；ABCD是AmB硫酸胆固醇复合物，代表产品Amphocil和Amphotec，与AmBD血药浓度及组织浓度相似，且有毒性剂量相关性，给药剂量一般不超过3～4mg/（kg·d）［2-3］。儿童推荐剂量及主要不良反应见表1。

1.2唑类唑类的主要机制是通过阻断羊毛固醇的去甲基化，抑制麦角固醇合成，并导致有毒醇类堆积，破坏真菌细胞膜。唑类主要有酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、伯沙康唑和艾莎康唑6种。酮康唑口服制剂因严重肝毒性，2015年已停产。氟康唑对肝肾功能的影响相对较小，是目前临床最常用的抗真菌药。氟康唑用于多数念珠菌病及新型隐球菌脑膜炎的预防与治疗，对光滑念珠菌呈剂量依赖型，但对克柔念珠菌、曲霉菌、毛霉菌无效。伊曲康唑是第一代三唑类抗真菌药，有静脉和口服2种剂型，临床中口服剂型应用较为广泛，对皮肤癣菌、念珠菌属、新生隐球菌、曲霉菌属均有效，在肺、肾、骨、皮肤软组织浓度高，但血药浓度低，无法透过血脑屏障，无儿童推荐剂量，已有研究证实6月龄以上使用3～10mg/（kg·d）相对安全，但安全性研究数据少［4-5］。伏立康唑抗真菌作用比氟康唑广，对曲霉菌、赛多孢菌属和镰孢霉属等均有杀菌作用，对念珠菌包括氟康唑耐药的克柔念珠菌、光滑念珠菌等均具有抗菌活性。其口服生物利用度96%，可序贯口服剂型治疗［6］。泊沙康唑对接合菌（如毛霉属、根霉属等）效果较好，生物利用度高于98%［7］，口服需配合高脂饮食提高生物利用度，肝、肾、肺、心、脑内组织浓度较高，13岁及以上儿童可用，建议根据血药浓度调整用量，预防用药谷浓度维持在0.7mg/L以上，治疗用药需维持在1.00～1.25mg/L以上［8-9］。艾莎康唑是必威体育精装版的唑类抗真菌药，对曲霉菌、毛霉菌抗菌活性佳，尚无儿童推荐剂量，近期安全性研究证实1岁以上儿童按10mg/（kg·d）口服是安全的［10］。唑类药物可抑制肝P450酶活性，会影响多种药物代谢，药物合用时，需考虑药物相互作用，监测药物浓度，及时调整剂量［11］。1.3棘白素类棘白素主要作用是通过抑制β-1、3葡聚糖合成酶，阻止真菌细胞壁合成，抑制真菌生长，对念珠菌、曲霉菌均有杀菌作用，但对隐球菌、毛霉菌属无效。因分子质量大且生物利用度低，目前仅有静脉剂型。与唑类相比，肝肾毒性以及药物相互作用的可能性较低，是现有抗真菌药中耐受性最好的一类。虽然在儿童