造成DNA损伤的因素.pdfVIP

造成DNA损伤的因素

DNA是细胞的传家宝，由亲代传给子代，子子孙孙，无穷尽焉。

理论上说，每个生物体内都有可能有某一条DNA链来自古老的先祖

（虽然几率很低）。在DNA链不断使用和传递的过程中，难免会有损

伤。

DNA损伤的原因很多，大致可分为环境作用（外源性损伤）与自

发损伤（内源性损伤）两大类。环境因素又可分为物理因素、化学因

素和生物因素三种。

常见的物理因素主要是紫外线和电离辐射两类。紫外线通常根据

波长分为三类：UV-C（190-290nm），UV-B（290-320nm）和

UV-A（320-400nm）。DNA的吸收峰在260nm处，所以起主要作

用的是UV-C。阳光由5.1％的UV-A，0.3％的UV-B，62.7％的可见

光和31.9％的红外线组成，因为有害的UV-C大部分被臭氧层除去了。

胸腺嘧啶二聚体的不同结构。EnvironMolMutagen.2017

紫外线主要使相邻两个嘧啶形成二聚体，阻碍DNA的复制和转录。

现在认为紫外线辐射是人类皮肤癌的主要原因。最典型的紫外线损伤

是胸腺嘧啶二聚体，又有CPD和PP等不同结构。

电离辐射（IR）包括α、β、γ射线和X-射线等，可以直接轰击破

坏DNA，也可以通过对水的电离作用产生羟自由基，间接造成DNA

断裂、碱基脱落、杂环破裂等损伤。因为DNA分子很小，所以被直接

击中的几率较低，间接损伤约占辐射损伤的65％。

电离辐射的直接和间接损伤作用。J.Radiat.Res.Appl.Sci.2015

可造成DNA损伤的化学因素很多。烷化剂（alkylatingagent）

具有活泼烷基，可转移到碱基或磷酸上，如硫酸二甲酯、甲磺酸甲酯

（MMS）、芥子气等。鸟嘌呤的O6和N7最易烷化，导致错配(GT)

或脱落。磷酸三酯不稳定，易断裂。双功能烷化剂可造成交联，称为

交联剂（crosslinkingagent，panelB）。某些烷化剂如环磷酰胺

（cyclophosphamide）可用于化疗。

代表性诱变剂。EnvironMolMutagen.2017

碱基或核苷类似物，如5-氟尿嘧啶（FU）、5-溴尿嘧啶

（BrdU）、6-巯基嘌呤等，可竞争抑制核苷酸合成或掺入核酸导致错

配。亚硝酸盐可引起碱基脱氨，亚硝胺氧化后生成烷化剂和自由基。

还有一类化学物质称为代谢活化化合物，经肝脏混合功能氧化酶

（细胞色素P450）催化形成活泼的烷化剂或环氧化物等，与核酸作用，

造成突变。如芳香胺、多环芳烃（PAH）等。苯并芘（Benzopyrene，

panelD）是致癌性最强的多环芳烃之一。烟草烟雾中就含有大量芳香

胺和多环芳烃。

黄曲霉毒素（aflatoxin）也是代谢活化的致癌物，其中黄曲霉毒

素B1效果最强。被动扩散进入细胞后，黄曲霉毒素B1（panelF）被

P-450复合物代谢为活性形式黄曲霉毒素B1-8,9-环氧化物，然后与鸟

嘌呤N7加成，削弱糖苷键，导致脱嘌呤。

以上物理及化学因素统称诱变剂。生物因素主要是可诱发肿瘤的

肿瘤病毒，其机制有多种，包括促进癌基因表达、抑制抑癌基因、促

进某些细胞增殖等。

DNA的自发损伤包括复制时产生的错误、碱基互变异构、碱基脱

氨及丢失等。复制时发生碱基错配的几率虽然很低，但仍有个别错配

碱基逃脱校对甚至MMR机制。当模板有损伤时，跨损伤合成（TLS）

聚合酶保真度低，是自发突变的重要来源。此外，还有拓扑异构酶产

生的错误，尿嘧啶掺入等。

常见DNA碱基损伤。