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造成DNA损伤的因素
DNA是细胞的传家宝,由亲代传给子代,子子孙孙,无穷尽焉。
理论上说,每个生物体内都有可能有某一条DNA链来自古老的先祖
(虽然几率很低)。在DNA链不断使用和传递的过程中,难免会有损
伤。
DNA损伤的原因很多,大致可分为环境作用(外源性损伤)与自
发损伤(内源性损伤)两大类。环境因素又可分为物理因素、化学因
素和生物因素三种。
常见的物理因素主要是紫外线和电离辐射两类。紫外线通常根据
波长分为三类:UV-C(190-290nm),UV-B(290-320nm)和
UV-A(320-400nm)。DNA的吸收峰在260nm处,所以起主要作
用的是UV-C。阳光由5.1%的UV-A,0.3%的UV-B,62.7%的可见
光和31.9%的红外线组成,因为有害的UV-C大部分被臭氧层除去了。
胸腺嘧啶二聚体的不同结构。EnvironMolMutagen.2017
紫外线主要使相邻两个嘧啶形成二聚体,阻碍DNA的复制和转录。
现在认为紫外线辐射是人类皮肤癌的主要原因。最典型的紫外线损伤
是胸腺嘧啶二聚体,又有CPD和PP等不同结构。
电离辐射(IR)包括α、β、γ射线和X-射线等,可以直接轰击破
坏DNA,也可以通过对水的电离作用产生羟自由基,间接造成DNA
断裂、碱基脱落、杂环破裂等损伤。因为DNA分子很小,所以被直接
击中的几率较低,间接损伤约占辐射损伤的65%。
电离辐射的直接和间接损伤作用。J.Radiat.Res.Appl.Sci.2015
可造成DNA损伤的化学因素很多。烷化剂(alkylatingagent)
具有活泼烷基,可转移到碱基或磷酸上,如硫酸二甲酯、甲磺酸甲酯
(MMS)、芥子气等。鸟嘌呤的O6和N7最易烷化,导致错配(GT)
或脱落。磷酸三酯不稳定,易断裂。双功能烷化剂可造成交联,称为
交联剂(crosslinkingagent,panelB)。某些烷化剂如环磷酰胺
(cyclophosphamide)可用于化疗。
代表性诱变剂。EnvironMolMutagen.2017
碱基或核苷类似物,如5-氟尿嘧啶(FU)、5-溴尿嘧啶
(BrdU)、6-巯基嘌呤等,可竞争抑制核苷酸合成或掺入核酸导致错
配。亚硝酸盐可引起碱基脱氨,亚硝胺氧化后生成烷化剂和自由基。
还有一类化学物质称为代谢活化化合物,经肝脏混合功能氧化酶
(细胞色素P450)催化形成活泼的烷化剂或环氧化物等,与核酸作用,
造成突变。如芳香胺、多环芳烃(PAH)等。苯并芘(Benzopyrene,
panelD)是致癌性最强的多环芳烃之一。烟草烟雾中就含有大量芳香
胺和多环芳烃。
黄曲霉毒素(aflatoxin)也是代谢活化的致癌物,其中黄曲霉毒
素B1效果最强。被动扩散进入细胞后,黄曲霉毒素B1(panelF)被
P-450复合物代谢为活性形式黄曲霉毒素B1-8,9-环氧化物,然后与鸟
嘌呤N7加成,削弱糖苷键,导致脱嘌呤。
以上物理及化学因素统称诱变剂。生物因素主要是可诱发肿瘤的
肿瘤病毒,其机制有多种,包括促进癌基因表达、抑制抑癌基因、促
进某些细胞增殖等。
DNA的自发损伤包括复制时产生的错误、碱基互变异构、碱基脱
氨及丢失等。复制时发生碱基错配的几率虽然很低,但仍有个别错配
碱基逃脱校对甚至MMR机制。当模板有损伤时,跨损伤合成(TLS)
聚合酶保真度低,是自发突变的重要来源。此外,还有拓扑异构酶产
生的错误,尿嘧啶掺入等。
常见DNA碱基损伤。
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