第九章 氢化可的松生产工艺原理PPT课件.pptx

第九章氢化可的松

的生产工艺原理;概述

第一节、合成路线及其选择

第二节、生产工艺原理及过程

1、△5，16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯的制备

2、16α-17α-环氧黄体酮的制备

3、17α-羟基黄体酮的制备

4、△4孕甾烯-17α,21-二醇-3,20-二酮的制备

5、氢化可的松的制备

第三节、“三废”的防治;第一节概述;Chem3D模拟的能量最小的分子结构：

;物性：为白色(或几乎白色)结晶性粉末，无臭，初无味，随后有持续苦味，遇光渐变质。不溶于水，几乎不溶于乙醚。微溶于氯仿，能溶于乙醇（1：40）和丙酮（1：80）熔点为212~222℃。本品用无水乙醇溶解并定量稀释成每毫升中含10毫克的溶液，比旋度为+162~+169?。;

;副作用:

对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；对重症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。

氢化可的松作为天然皮质激素，疗效确切，在临床上一直得到应用。;第二节合成路线及其选择;补充知识：;甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素，从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾醇和β-谷甾醇，从羊毛脂中得到胆甾醇。这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。;60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素，近年来，由于薯芋皂素资源迅速减少，以及C-17边链微生物氧化降解成功，国外以豆甾醇、β-谷甾醇作原料的比例已上升。;薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致，A环带有羟基，B环带有双键，易于转化为Δ4-3-酮的活性结构，合成工艺相当成熟。我国主要以薯芋皂素为半合成原料。剑麻皂素和番麻皂素的资源在我国也很丰富，但尚未得到充分利用。

;比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知必须去掉薯芋皂素中的E、F环，而薯芋皂素经开环裂解去掉E、F环后，可得到关键中间体—双烯醇酮醋酸酯(1)。从(1)到氢化可的松，除将C-3羟基转化为酮基，C-5,6双键移到C-4,5位，还需引入三个特定的羟基。

;C-3位的羟基经直接氧化可直接得到酮基，同时还伴有Δ5，6双键的转位。

C-21上有活泼氢，可卤代后再转化为羟基；

利用Δ16双键存在，开经过环氧化反应转为C-17位羟??，并且由于甾环的立体效应使得C-17位羟基刚好为α-构型。

最关键一步是C-11β-羟基的引入。;由于C-11位周围没有活性功能基团的影响，采用化学法很困难。应用微生物氧化发完美地解决了这一难题。黑根霉菌和犁头霉菌：前者专一性的在C-11位引入α羟基，而后者引入β羟基。;犁头霉菌;合成路线，犁头酶菌氧化法：;第三节生产工艺原理及其过程;一、双烯醇酮醋酸(Δ5,16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯)的制备

1.工艺原理：开环酯化，氧化，水解消除;（1）加压开环酯化;;（2）氧化开环

氧化开环指Δ20双键被氧化断链打开E环，氧化剂是铬酸。;（3）水解-1,4-消除

在酸性质子的作用下，C-20酮发生烯醇化，当其恢复为酮时，则发生1,4消除。;;加入冰醋酸，用冰盐水冷却至5℃以下，投入预先配置的氧化剂，反应罐内温度急剧上升，在60~70℃保温反应20min，加热到90~95℃,常压蒸馏回收醋酸，再改减压回收醋酸到一定体积，冷却后，加水稀释。用环已烷提取，分出水层；有机萃取液减压浓缩至干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环已烷，再用乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干燥，得到双烯醇酮醋酸酯。;3.反应条件及影响因素：

氧化反应是放热反应，反应物料需冷却到5℃以下；投入氧化剂后，罐内温度可上升到90-100℃，如继续升温会出现溢料，注意控制温度。

;在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙酰皂素和双烯醇酮醋酸酯，可用皂化-萃取法回收套用，收率可提高8%。

;1.工艺原理

双烯醇酮醋酸酯经环氧化和奥式氧化制得。;(1)环氧化反应

双烯醇酮醋酸酯分子中，Δ16和C-20的羰基构成一个α，β-不饱和酮的共扼体系。

因此，这里的环氧化反应必须用亲核环氧化试剂。即用碱性双氧水以选择性的环氧化Δ16。而分子中孤立双键它不受碱性双氧水的作用。

？

;30;(2)Oppenauer氧化

该反应是将C-3羟基氧化为酮基。在环氧化物分子结构中，C-3羟基为仲醇;

Oppenauer氧化反应能选择性的氧化为酮，而不影响分子结构中其它易被氧化的部分。它的氧化剂为环已酮，催化剂为异丙醇铝。

;①烷氧基的交换;②氧化-阴离子转移。

环已酮羰基上的氧原子的未共享电子对进入铝原子的空轨道，而羰基碳原子则作为阴氢的受体，接受甾体C-3上阴氢离子进攻；整个反应在空间