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无菌药品GMP检查指南讲解

无菌药品GMP检查指南

2015年10月

目录

一、目的(3)

二、适用范围及检查依据(3)

三、无菌药品生产工艺概述(3)

四、检查要点(6)

(一)质量管理系统(6)

(二)厂房、设施及设备系统(9)

(三)物料系统(15)

(四)生产系统(18)

(五)包装和贴签系统(24)

(六)实验室控制系统(26)

五、参考文献(29)

一、目的

本指南的主要目的是为检查员在实施无菌药品生产企业检查时提

供指导。检查组应参照本指南的要求检查无菌药品生产质量管理情况，

评价企业无菌保证的能力，以确定企业是否符合《药品生产质量管理

规范（2010年修订）》（以下简称GMP）的要求。

二、适用范围及检查依据

本指南适用于无菌药品的GMP检查，包括无菌制剂生产全过程和

无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。

无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，

通常包括大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、眼用

制剂、耳用制剂、埋植剂、供雾化器用的液体制剂、冲洗剂、外用制

剂、无菌原料药等。无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌

工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最

终灭菌产品。本指南适用于对上述不同生产工艺及不同类型的无菌药

品的检查。

检查过程中，检查员应依据《药品生产质量管理规范（2010年修

订）》及其附录来确定检查缺陷所涉及的条款。

三、无菌药品生产工艺概述

无菌药品按生产工艺可分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品两类，

部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。无菌药品、

直接接触药品的包装材料应尽可能采用热力灭菌方式进行最终灭菌。

采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于

8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。最终灭菌产品中的微生物存活

概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。

(一)最终灭菌工艺

产品的无菌保证水平不能仅依赖最终灭菌。灭菌工艺必须与产品

注册批准要求相一致，且应当经过验证。

最终灭菌工艺通常将产品在洁净度级别较高洁净区（不得低于C

级）进行灌装和密封，以降低产品的微生物和微粒污染。最终灭菌前

的所有工序应尽可能降低产品微生物污染水平，从而降低灭菌工艺的

风险。

灭菌方法通常包括湿热灭菌法、干热灭菌法、辐射灭菌法、气体

灭菌法。

1、湿热灭菌法

本法系指将物品置于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等

手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。

该法是热力灭菌中最有效、应用最广泛的灭菌方法。药品、容器、培

养基、胶塞以及其他遇高温和潮湿不发生变化或损坏的物品，均可采

用本法灭菌。流通蒸汽不能有效杀灭细菌孢子，不属于最终灭菌。

湿热灭菌法包括过度杀灭法、残存概率法。

(1)过度杀灭法：

①通常用于热稳定的产品或物品；

②无论待灭菌的产品或物品中实际微生物的污染水平和耐热性如

何，均能最大程度确保无菌保证水平，必要时，应当监控热原或细菌

内毒素；

③待灭菌的产品或物品需要高温和/或长时间的处理。

(2)残存概率法：

①需要研究确定产品或物品中微生物污染水平和耐热性；

②能杀灭微生物，但不破坏产品；

③需对灭菌前产品的微生物污染水平进行日常监控，了解产品及

环境监测样品中微生物的耐热性。

无论采用何种灭菌参数，都必须证明其灭菌工艺和监控措施足以

确保被灭菌产品或物品的无菌保证水平。

2、干热灭菌法

本法系指将物品置于干热灭菌柜、隧道烘箱等设备中，利用干热

空气达到杀灭微生物或去除热原物质的方法。适用于耐高温但不宜用

湿热灭菌法灭菌的物品，如玻璃器具、金属容器等均可采用本法灭菌。

干热灭菌前，一般无需检测物品的微生物污染水平。干热灭菌条

件一般为

160～170℃×120分钟、170～180℃×60分钟或250℃×45分

钟以上，也可采用其他灭菌参数，但均应保证被灭菌物品的无菌保证

水平。