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选择性环氧合酶-2抑制剂的研究进展

[摘要]选择性环氧合酶-2抑制剂具有较理想的抗炎镇痛作用，而且

其不良反应较非选择性NSAIDs明显减少，被广泛应用于治疗关节炎

的疼痛和其他疼痛的治疗。综述了选择性COX-2抑制剂的构效关系及

其目前研究开发的现状和必威体育精装版进展。

[关键词]选择性环氧合酶-2抑制剂；非甾体抗炎药；构效关系

AdvancesinselectiveCOX-2inhibitors

[Abstract]Theselectivecyelooxygenase-2inhibitorhasgoodanti-

inflammatoryandanalgesiceffect．andtheadverseeffects

significantlydiminishcomparedwithnon-selective

NSAIDs．Therefore，itiswidelyusedtotreatthearthriticpain

orotherkindsofpain．Inthispaper，themolecularbasis，

structure-activityrelationshipsaswellastheadvancesinRD

ofselectiveCOX-2inhibitorswerereviewed．

[Keywords]selectiveCOX-2inhibitors

nonsteroidalanti-inflammatorydrugs(NSAIDs)

structure-activityrelationships

非甾体抗炎药(Nodsteroidalanti-innammatoryagents，NSAIDs)

一直是世界上处方量最大的药物之一，广泛地用于治疗各种急性和慢

性炎症，特别是类风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(oA)等，然而NSAIDs

又是副作用发生率最高、最严重的药物之一，长期大量服用会诱发严

重的消化道溃疡及出血，甚至会危及患者的生命。如何在保留它活性

的同时最大限度地消除副作用，一直是人们努力探索的问题。直到

20世纪90年代，人们发现了COX的两种同工酶，即Cox-1和Cox-2，

才改变了这种论点。现在已经知道，Cox-1是结构酶，分布于消化道

黏膜、血小板及肾脏等多种组织和器官中，能促进生理性前列腺素的

合成，对消化道黏膜有保护作用；Cox-2是诱导酶，主要存在于炎症

组织中，促进炎症性前列腺素合成的增加，产生肿、痛及发热等反应。

选择性抑制Cox-2不但能产生强大的抗炎作用，还可消除传统的非选

择性NSAIDs由于抑制cox-1而诱发的毒副作用，这使C0x-2抑制剂

成为NSAIDs研究的热点。

1.选择性COX-2抑制剂的构效关系及其结构修饰

1.1构效研究

目前，市场上已上市的或正处于研发状态中的COX-2抑制剂以二

芳基取代杂环类为主，其共同特点是都具有顺式二苯乙烯的结构，并

且其中1个芳环上有磺酰基团。最近的研究表明，相邻2个苯环之间

是否以不饱和键相连并不是COX-2的决定因素，但对位的磺酰官能团

却是至关重要的，如果将它以亚砜或硫原子代替，则COX-2抑制作用

会减弱甚至转为COX．1抑制心4I。若以磺胺基团代替甲磺酰基团，

则选择性会降低，但相应的药动学以及生理化学性质会更好。

1.2结构修饰和改造

1.2.1对主要药效基团磺胺基的结构改造以叠氮基团或磺胺叠

氮基团取代原磺胺基或磺胺甲基，特别是最近有报道的磺胺叠氮基

团，它是磺胺基的电子等排体，由于其可能有2种作用力，磺酰基氧

原子的氢键作用力以及叠氮基N原子和COX-2侧袋上氨基酸残基之间

的静电离子作用力。Dock对接研究发现，必须将磺胺叠氮基团由原

来所处的对位移至间位，其COX一2选择性抑制作用才能最好。

1.2.2对二芳基取代杂环类化合物中的芳环进行结构改造对二

芳基取代杂环类化合物中的芳环进行结构改造得到两类新化合物：①

在