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TNFAIP3基因多态性与自身免疫性疾病研究进展2024(全文)

【摘要】TNFAIP3是核因子kB信号通路的负向调节基因。TNFAIP3编码的蛋白A20具有强大的抗炎功能，在炎症和免疫的调节中发挥着重要作用。近年来TNFAIP3作为多种自身免疫性疾病的易感基因备受关注，包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、银屑病等。此外，TNFAIP3高外显率杂合突变导致A20单倍剂量不足(haploinsufficiencyofA20,HA20)。HA20是一种单基因自身炎症性疾病，但是部分HA20患者具有自身免疫性疾病相关的临床表型，包括不同程度的自身抗体阳性、狼疮样表型、自身免疫性甲状腺疾病等。该文聚焦于TNFAIP3的单核苷酸多态性及相关的自身免疫性疾病，旨在强调TNFAIP3在相关疾病发生发展以及治疗中的意义，为自身免疫性疾病提供新的研究思路以及可能的药物治疗靶点。

自身免疫性疾病(autoimmunediseases,AD)是指机体不明原因对自身抗原发生免疫反应，涉及T细胞活化及B细胞、树突状细胞等免疫细胞的参与[1]。常见的疾病包括系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)、类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)、银屑病等。除了少数因单基因致病，大多数AD的发病机制尚未完全阐明。目前认为AD涉及基因和环境因素的共同作用，并且在疾病的发生发展中以适应性免疫的异常为主导，比如B细胞免疫耐受的丧失，产生针对自身抗原的抗体。但由于固有免疫和适应性免疫之间存在的强大联系，近年来

固有免疫的异常在AD免疫失衡中的重要性得到了越来越多的关注[2]。

核因子kB(nuclearfactor-kB,NF-kB)信号通路与体内多种炎症通路密切相关。NF-kB信号通路的过度活化可以导致机体炎症反应增强，造成组织器官损伤。TNFAIP3作为NF-kB信号通路的负向调节基因，其异常必然影响NF-kB的传导，在固有免疫中发挥着关键作用。近年来多项研究提示TNFAIP3与多种AD的发病机制密切相关，现就TNFAIP3的单核苷酸多态性在AD中的作用机制进行综述。

1TNFAIP3基因的基本结构和功能

TNFAIP3基因全长4426bp,位于染色体6q23.3,共有9个外显子。TNFAIP3编码TNF-a诱导蛋白3,又称A20。A20蛋白相对分子质量为90000,由790个氨基酸组成，有氨基末端区域的卵巢肿瘤区(ovariantumordomain,OTU)和羧基末端区域的锌指区(zincfingerdomain,ZnF)两个结构域。OTU结构域具有去泛素化酶活性。ZnF结构域含有7个重复的锌指结构，其中ZnF4结构域具有与K48泛素链结合的亲和力和E3泛素连接酶活性，ZnF7具有与线性泛素链结合的亲和力。

1.1TNFAIP3负向调节NF-kB信号通路最初研究发现TNFAIP3是内皮细胞受到TNF-a刺激后快速诱导表达的基因。随后研究提示TNFAIP3基因敲除小鼠模型自发表现为多器官炎症、恶病质以及围生期

死亡，证实TNFAIP3基因在维持机体的免疫稳态中发挥着关键调控作用，具有强大的抗炎能力[3]。目前研究表明TNFAIP3的功能主要归因于其编码的蛋白A20对NF-kB信号通路的负性调节作用。A20在多种炎症因子的作用下，作为泛素编辑酶负向调节Toll样受体、IL-1受体、TNF受体1下游的NF-kB信号传导。但TNFAIP3特定结构域功能失活的基因小鼠模型提示不同结构域存在不同的抗炎能力。OTU结构域失活的小鼠模型未出现自发炎症表型[4],而ZnF7结构域失活的小鼠自发表现出关节炎等炎症表型[5]。目前普遍认为ZnF7是A20蛋白主要功能结构域，而OTU结构域的抗炎能力受到了质疑。因此A20不同结构域的功能以及相关的作用机制有待进一步研究，这些研究将有助于更好地理解A20在固有免疫中的作用。

1.2TNFAIP3调控细胞死亡虽然TNFAIP3的抗炎能力在很大程度上归因于限制NF-kB信号传导，但TNFAIP3还可以通过调控细胞死亡来间接抑制体内的炎症反应。细胞凋亡是细胞死亡的一种非裂解形式，通常是非炎症过程。但是异常的凋