2024从指南看醛糖还原酶抑制剂的临床应用.pptx

从指南看醛糖还原酶抑制剂的临床应用;

《中国2型糖尿病防治指南(2020版)》;

在中华医学会糖尿病学分会第24次全国学术会议(2020年11月26日)上，《中国2型糖尿病防治指南(2020版)》正式发布；2021年4月19日CDS官方发布，并于《中华糖尿病杂志》和《中华内分泌代谢杂志》同步发表。;;

◆一项针对糖尿病神经病变筛查的全国多中心研究发现我国DSPN患病率为53.0%1

◆同时，DSPN可见于10%~30%的糖尿病前期或代谢综合征患者2;

所有T2DM患者确诊时和TIDM患者诊断5年后，应进行糖尿病神经病变筛查。随后至少每年筛查1次(B)

评估DSPN应包括详细病史、检查温度觉、针刺觉(小纤维功能)、踝反射、压力就和震动觉(大纤维功能)(B)

良好的血糖控制可以延缓糖尿病神经病变的进展(B)

普瑞巴林、加巴喷丁或度洛西汀可作为糖尿病痛性神经病变的初始治疗药物

(A);

·纠正高血糖、

·神经修复、

·改善微循环等

·抗氧化应激

·醛糖还原酶抑制剂(依帕司他);

血糖等代谢紊乱是糖尿病神经病变发生发展的主要危险因素

◆目前认为糖尿病神经病变主要与高血糖、脂代谢紊乱以及胰岛素信号通路异常所导致的一系列病理生理变化相关

◆其中包括多元醇途径、糖酵解途径、己糖胺途径、晚期糖基化终末产物途径、Toll样受体4信号转导通路、氧化低密度脂蛋白受体1信号通路等;

多元醇通路与醛糖还原酶抑制剂;

◆醛糖还原酶(AR)广泛存在于肾、晶状体、视网膜和神经等组织中，是多元醇通路的限速酶；

◆高血糖状态下，AR异常激活，葡萄糖通过AR转化为山梨醇，多元醇通路被异常激活；

◆除山梨醇蓄积增多，同时导致肌醇耗竭、氧化应激增强等代谢变化，导致神经功能和结构改变。;

R④山梨醇脱氢酶

葡萄糖山梨醇果糖(多元醇代谢通路)

NADPHNADP+NAD+NADH紊乱

NADP+NADPH

6-磷果糖CO?+H?O+能量

正常细胞高糖细胞;

醛糖还原酶除参与糖代谢以外的其它功能

◆发挥促炎作用

◆参与氧化应激

◆调节渗透压，干扰细胞正常生理活动

◆具有一定的解毒功能

◆激活蛋白激酶C(PKC);

醛糖还原酶抑制剂(ARI)及其发展历程

◆ARI主要是利用与AR三维口袋之间的极性与非极性作用来寻找与酶的最佳结合位点，产生AR抑制活性;

50

不给予依帕司他

40·

给予依帕司他

30

vs.不给予依帕司他，*P0.05

20

依帕司他

2-

0-

-30306090120180

时间(min);

2

1.5

1

0.5

0

对照组;

◆一项系列病例分析，纳入21例T2DM患者，评估基线和依帕司他治疗3个月后红细胞中各种氧化应激标记物和抗氧化剂(血浆硫代巴比妥酸反应物质、丙二醛修饰的低密度脂蛋白、维生素E、β-胡萝卜素和脂质过氧化物)的水平;

■非糖尿病患者(n=12)

■未治疗T2DM(n=38)

■依帕司他治疗T2DM(n=16)

30

20

10

0

山梨醇;

空白对照组

糖尿病对照组

糖尿病+ARI治疗组

**#

**

250-

0

CDD+ARI

注：**:与对照组P0.01;#:与未治疗糖尿病组P0.05;

*P0.05;**P0.01

(pix)

800

600

200

10

DM+ARIDM+ARIDM+ARI

K252a

BSO;

).01

35

01

30

25

20

15

TgTg+ARITgDMTgDM+ARI;

改善微循环功能障碍

改善能量代谢障碍，

提高Na+-K+-ATP酶活性

修复神经组织的直接损伤;

当前临床应用最广泛的醛糖还原酶抑制剂——依帕司他;

一项前瞻性、非盲、随机对照研究

仅糖尿病常规治疗

N=305

594例

糖尿病神经病变患者

50mg/次，tid,