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锌指结构的药物靶标确证

IdentificationofLabileZnSitesinDrug-TargetProteins

锌指是一些由较短的多肽片段(少于50个氨基酸残基长度)形成的结构域,。但这些多肽片

段不能自身折叠成稳定的结构域。锌离子在一定条件下可以不需要任何化学反应就能与这种结

构形成稳定性结合,故它非常适于结合在这种由短片段多肽形成的结构中以维持其稳定,发

挥其特殊功能。锌指结构的稳定性由锌离子提供的链间交叉链连，如果缺乏锌离子则不能形

成蛋白质的折叠结构。这种ZFS的小的蛋白结构，在人类组编码中大量存在（约3%）。它

们的功能是作为交互作用模块连接，RNA，蛋白质，或脂质，在许多重要的细胞进程

中也是必需的，如转录，翻译，和修复，代谢，细胞增殖，细胞凋亡，信号转

导。

因而，可将锌指结构做为靶标，特异性逐出其中的锌离子，就可以使原有的功能改变。

在该中，研究的锌指结构有以下特点：1.锌键合硫醇结构，2.有Cys4orCys3His内核，

3.Zn-Cys不含氢键，具有此特性的锌指结构不稳定，锌离子可以被Zn-ejectionagents喷射出

去，使原结构改变，蛋白质失活。

：蛋白中的不稳定锌指结构中包含锌键合硫醇结构，它能与亲电试剂反应，锌离子

的喷射和蛋白质展开（变性）。这种活性锌指结构已被证明有Cys4orCys3His内核，其中锌

键合半胱氨酸中不含氢键。本文目的在于确证labileZfs的这种特性可以成为药物靶标。为

了证明，我们展示了5种含有该活性Zfs的蛋白质与锌喷射剂的反应，另有5种蛋白同样进

行反应但不含活性Zfs或含有惰性Zfs。一套广泛全面的labileZfs提供了新的药物靶点，同

时可以特异性的指导改进设计锌喷射化合物。

举例说明

ZF蛋白的结构与功能丧失，但对人类不起作用。这就是该靶标在抗逆转录药物中的作用。

2.不稳定的ZFS也已在疱疹中发现。

3.在人类雌激素受体（hER）中有labileZn•Cys4core的结合结构域，这是生长

所必需的。锌喷射剂能选择性地阻断了hER和结合和随后的转录。

4.JMJD2A中的labileZn•Cys3Hiscore，是治疗癌，，癌和胰的靶

标，亲电试剂可以弹出Zn•Cys3Hiscore中的Zn2+，从而抑制JMJD2A。。：

机理

分析早期的92种蛋白结构中的207种Zf结构域，表明骨架中NH•••S氢键决定Zn-bound

thiolate的活性。对Zn复合物的实验和理论研究都证实，骨架中的NH基团和Zn-bound

thiolate形成的单一氢键可以显著的降低其反应活性。再评价多种氨基酸类型的锌指结构中

Zn-boundthiolate甲基化和分离的自由能，确定Zn•Cys4，Zn•Cys3His与硫原子无相互作用。

所以最终在PDB中筛选靶标的条件：LabileZnsitesareCys4orCys3HiscorescontainingZn-

boundcysteinesthatarelikelytohavenohydrogen-bondinginteractions.