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白细胞介素-2的研究进展
细胞因子是由多种细胞分泌的小分子蛋白的总称,具有调节细胞生长、免疫
应答和参与炎症反应等多种生物学功能,而白细胞介素-2(IL-2)即是其中一种。
1976年Morgan等在小鼠脾细胞上清液中首次发现有一种能促进和维持T细胞体
外生长的因子,并称其为T细胞生长因子(TCGF),1979年被正式命名为IL-2.
随后有关IL-2的应用研究取得了突飞猛进的发展。
1.白细胞介素-2及其受体
1.1白细胞介素-2结构
天然hIL-2在体内主要由活化的I型辅助淋巴细胞(THl细胞)分泌,除此之
外,B细胞、NK细胞及单核-巨噬细胞亦能产生IL-2。
IL-2为分子量约为15.5kDa的糖蛋白,pI在6.6~8.2。成熟的IL-2分子由
153个氨基酸肽链N端剪掉20个氨基酸残基的信号肽后剩下的133个氨基酸残
基组成,它与其它的细胞因子在序列上无同源性。翻译后加工的过程还包括第三
位Thr位点的糖基化和二硫键的形成。蛋白链中有三个半胱氨酸残基(Cys),位
于第58、105和125位。58位和105位半胱氨酸残基结合形成二硫键,使肽链
折叠,125位半胱氨酸残基游离。研究者发现将125位游离的半胱氨酸残基突变
为丝氨酸或丙氨酸时,仍具有生物活性,且不会与第58位半胱氨酸残基形成错
误二硫键,增加了IL-2的稳定性,同时也消除了由第125半胱氨酸残基造成的
二聚体,但是这样新型IL-2容易产生抗体,这是一大不足之处。IL-2肽链折叠
后才呈现活性,直链是无活性的,正确的二硫键对于IL-2活性的保持是必需的,
但糖基化却与活性无关。
IL-2的二级结构有4个α螺旋区和一对β反平行折叠,各螺旋相互折叠使
IL形成球状蛋白分子。磁共振(NMR)确定IL-2的四个α螺旋,分别为A、1l-29.B、
53-73,C、81-97,D、116-131。对IL-2的α螺旋结构研究结果说明α螺旋的
破坏对其生物活性必定有影响。另外,IL-2与其受体结合需要酸性基团(Asp),
而较长的疏水侧链基团则妨碍这种结合,使其活性降低,甚至完全丧失。在生物
学活性上,IL-2的氨基端和羧基端对于其结构和活性都起到关键作用。
1.2白细胞介素-2受体(IL-2R)结构
IL-2通过与细胞膜上的IL-2受体(IL-2R)结合来发挥其生物活性。IL-2R
受体是一个复合体,由α链(55kd),β链(75kd)和γ链(64kd)组成,3条链都有
相似长度的外部控制区和不同的血浆控制区。β链的内部控制区最大(286个氨
基酸残基),而α链的最小(13个氨基酸残基)。Α链不具备信号传递功能,β和
γ都属于I型细胞因子受体超家族,它们同时负责信号传递功能。只有在3条链
同时存在时,IL-2才能与IL-2R以高亲和力结合[Ka(解离系数)=10pmol/L]。
只有β和γ链的表达而失去α链的细胞.能够进行信号转导,但只能以中度亲和
力与IL-2结合(Ka(解离系数)=1nmol/L)。只表达α链的细胞以低亲和力与IL-2
结合,且无法进行细胞的内信号转导。γ亚基不单独与IL-2结合。高亲和力IL-2R
8
主要存在于活化的T,B淋巴细胞及NK细胞,在人类外周血中约10个;大约90%
NK细胞(静止状态)表达低水平的CD56抗原及中等亲和力IL-2R,约l06个。静
止状态的巨噬细胞亦表达中等亲和力IL-2R,低亲和力IL-2R仅表达在静止状态
的T细胞。
IL-2R有两种存在形式,一种是与细胞膜结合的IL-2R(mIL-2R)。另一种是
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