巨细胞病毒感染致神经系统损害及其防治进展.pdfVIP

巨细胞病毒感染致神经系统损害及其防治进

展

【关键词】巨细胞病毒神经系统损

TheAdvancementinCentralNervousSystemImpairment

InducedbyCytomegalovirusInfection,anditsPreventionand

TreatmentLIYanli,XIONGWanChildren’sHospitalof

ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400014,China巨

细胞病毒（CMV）为双链DNA病毒，属疱疹病毒科，具有潜伏活化的

生物学特性。先天性及围产期巨细胞病毒感染（HCMV）是出生缺陷的

主要病毒病因，主要导致中枢神经系统（CNS）的先天畸形。神经干细

胞、神经元及神经胶质细胞对CMV普遍易感，故胚胎期CMV感染常常

导致严重CNS畸形的发生。胎儿在感染巨细胞病毒后仅10%～15%有明

显症状，其病死率在10%左右，而90%以上的婴儿出生时可能呈隐性感

染，完全没有症状，观察数年后，存活者逐步出现耳聋、智力迟钝等

迟发性神经系统损伤。致CNS发育畸形机制HCMV感染的发病机制

至今不清楚，目前对HCMV感染的研究常用小鼠巨细胞病毒（murlne

cytomegalovirus，MCMV）感染模型。通过对鼠巨细胞病毒感染造成小

鼠脑损伤模型的观察发现脑室下区和皮质边缘区的神经干细胞、神经

祖细胞和未成熟神经胶质细胞对MCMV最具敏感性，并且这种敏感性随

着脑组织的发育而逐渐衰退，提示MCMV对发育期脑的损伤更大。在转

基因鼠模型中发现只有在中枢神经系统中才存在MCMV早期基因e1启

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动子的激活，说明CMV对中枢神经系统具有特殊的亲和力，且在急慢

性感染中的神经特异性激活与脑功能失调的发病机制有关。此外，脑

组织中CMV潜伏感染的好发部位多为脑室管膜下区的神经干细胞或祖

细胞，而这正是脑发育的关键位置，潜伏感染的持续存在或是间歇的

再激活也可能是引起长期感染后脑功能障碍的原因。

发育期CNS感染CMV具有以下特点：（1）神经系统细胞对CMV

的敏感性在CNS的不同发育阶段有所不同。Kawasaki等［1］的实验

结果显示，感染率以出生0d的新生小鼠最高，出生7d、14d、21d

新生小鼠明显降低，未成熟的发育期大脑较成熟脑更易被CMV感染，

且在发育期的小鼠对MCMV的敏感性也随着年龄的增长而下降。（2）受

累的细胞数随着发育的进展而增多。（3）CNS不同部位的细胞对CMV

的敏感性存在明显的差异。大脑中的神经干细胞、神经元及神经胶质

细胞都对CMV敏感。在CMV入侵大脑时，大脑的任何部位都应该有被

感染的可能，然而，Kawasaki等［1］的结果显示，出生0d被MCMV

感染的小鼠的脑片中几乎所有细胞都被感染了，出生7d的脑片中被

感染的细胞有向室管膜下区及皮层下层集中的趋势，此后（生后14d、

21d）被感染的细胞更多分布于室管膜下区，而皮层下层分布较少，

也就是说室管膜及室管膜下是对CMV更敏感的区域，而在大脑皮层及

白质区敏感性则明显下降。虽然这种现象的机制不是很清楚，但这种

空间上的差异性却能保护皮层及白质较晚受病毒侵袭，从而一定程度

上降低了不可逆性损伤。随着大脑的发育，受感染的神经细胞发生迁

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移，从而使得感染扩散，最终也能够波及大脑皮层及海马［2］。（4）

感染发生时细胞所处细胞周期的时相也与感染严重程度密切相关。CMV

若感染G0/G1期细胞，病毒蛋白的合成立即启动，细胞在分裂前即被

阻断（即G1期阻断）；当感染发生于S期时，由于此时细胞正处于自

身旺盛的DNA复制期，