药分补充材料药品质量研究示例.pptx

示例：盐酸法舒地尔

的质量研究与标准建立盐酸法舒地尔

研究背景和意义研究方法的建立盐酸法舒地尔有关物质研究小结与讨论1234目录

1.研究背景及意义盐酸法舒地尔?新型异喹啉磺胺衍生物?新型、高效的钙拮抗的血管扩张剂?临床以注射剂型用于治疗脑血管痉挛引发的蛛网膜下出血?由日本旭化成公司研发，1995年在日本上市，商品名为“依立卢”

QualitybyDesign1.研究背景及意义药品质量控制理念的变化检验控制质量生产控制质量质量源于设计药品质量是通过生产过程来实现药品质量是通过检验来控制的药品质量是通过良好的设计而生产出来的强调对质量标准的审评重视质量标准，同时也重视工艺对产品和工艺有更全面了解，拓展监管灵活度（发展方向）QualitybyDesign,QbD

?目前中国药典、美国药典和欧洲药典等均未收载盐酸法舒地尔的质量标准。?文献报道和已有试行标准只规定杂质限度。?目前尚无盐酸法舒地尔有关物质的定性研究报道。1.研究背景及意义研究现状：

有关物质结构推测杂质制备结构确证LC-TOF精密质量信息LC-MS/MS碎片离子信息HPLC-UVHPLC-PDA适合质谱的分离条件潜在有关物质预测：合成、降解本研究采用LC-TOF和LC-MS/MS液质联用技术研究思路：1.研究背景及意义

（1）检测波长的选择274nm盐酸法舒地尔在醋酸铵水溶液-甲醇（60:40）中的UV扫描图（30μg/ml）λmax=274nm2.研究方法的建立250nm312nm324nm297nm

条件流动相结果试行标准及文献方法磷酸盐缓冲液-甲醇磷酸盐缓冲液-乙腈基线漂移明显，系统不稳定，且不适用于液质联用试验摸索结果0.5%醋酸铵水溶液-甲醇挥发性流动相，适用于液质联用2.研究方法的建立（2）流动相的选择?

?1）SepaxGP-C8(25cm)2）ZORBAXEclipseXDB-C8(15cm)3）HederaODS-2(25cm)4）PhecdaC18(25cm)等度梯度等度：不利于强保留组分的洗脱梯度：适合分离组分保留宽的样品，适用于有关物质研究。洗脱方式2.研究方法的建立（3）色谱柱和洗脱方式的选择色谱柱C18C8柱OrOr?不同色谱柱的HPLC色谱叠加图PhecdaC18(25cm)HederaODS-2(25cm)ZORBAXEclipseXDB-C8(15cm)SepaxGP-C8(25cm)?

PhecdaC18(250mm×4.6mm,5μm)；流动相:0.5%醋酸铵水溶液(B)-甲醇(A)；梯度洗脱程序：见右图；流速为1.0ml·min-1；λ：274nm，20μl进样。色谱条件时间(min)A(%)B(%)0406010406020901030901030.14060354060典型色谱图：ABC2.研究方法的建立1%、0.1%主成分自身对照法1%0.3%1%

与试行标准中有关物质方法对比条件流动相方式结果1.0%三乙胺水溶液（磷酸调节pH值至7.0）-甲醇=1:1等度0.5%醋酸铵水溶液-甲醇梯度12123本研究条件试行标准本文建立的有关物质方法更有利于杂质检查和控制

质谱仪?Agilent1290Infinity液相色谱-6224飞行时间质谱仪?ThermoFinniganTSQQuantumUltraAM型LC-MS/MS联用仪MS/MS?ESI+检测；?喷雾电压5000V；?毛细管温度350℃；?二级质谱扫描碰撞气氩气压力1.3mTorr；?碰撞能量20~35eV。LC-TOF?电喷雾正离子化；?喷雾电压4000V；?碎片电压200V；?雾化气压力40psi；?流量10L·min-1；?温度350℃；?碎片电压200V；?参比离子m/z121.0508和922.0098；?扫描范围m/z100～1200。2.研究方法的建立

采用液相-质谱联用的方法：LC-TOF/MS--获得紫外、一级精密质量信息LC-MS/MS--获得杂质二级碎片离子信息HPLC峰位比对法：合成原料综合以上信息对有关物质结构进行初步推测3.有关物质研究杂质结构初步推测思路：

3.1LC-TOF测得UV光谱特征盐酸法舒地尔和各有关物质的DAD叠加图LC-TOF/MS正离子扫描总离子流图和DAD色谱图总离子流图DAD色谱图

LC-TOF检测盐酸法舒地尔各有关物质的一级质谱图利用LC-TOF/MS全