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肝内胆管癌的生物标志物和靶向治疗

前言

尽管罕见，肝内胆管癌（ICC）仍是第二常见的原发性肝脏恶性肿

瘤，美国每年诊断约8000例，仅占全球每年诊断的胃肠道恶性肿瘤的

3%。近几十年来，ICC的发病率有所增加，一些研究表明，自20世纪

90年代初以来，ICC的发病率每年增加14%。

ICC发病率的增加可能是由于全球丙型肝炎感染率的上升，以及肥

胖相关的非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎，这是ICC的已知风

险因素。与ICC相关的风险因素也存在区域差异，例如，在东方国家

的ICC患者中，肝结石、肝吸虫感染以及病毒性肝炎的相对发病率明

显较高。相反，在西方国家的患者中，ICC更常与原发性硬化性胆管炎

和其他慢性肝病（非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化）

相关。

目前，ICC的治疗仍然很困难，因为大多数患有晚期疾病的患者不

能接受治疗性手术切除。即使在可手术的患者中，完全手术清除也很

难实现，复发率仍然很高。因此，ICC的全身化疗和靶向治疗引起了人

们极大的关注。在过去十年中，对ICC分子和遗传学基础的理解改变

了治疗方法和策略，下一代测序显示大多数ICC肿瘤至少有一个靶向

突变，这些进展促进了多项临床试验，以检查针对肿瘤特异性分子和

基因畸变的新型疗法的安全性和有效性。虽然在一些临床试验中展现

出令人鼓舞的结果，但仍需继续进行大规模随机试验研究，以进一步

确定此类治疗的潜在临床价值。

ICC的发病机制

ICC最常见于慢性胆道炎症和淤滞。因此，具有促进慢性胆汁淤积

和炎症的疾病（原发性硬化性胆管炎、肝结石、肝吸虫感染、慢性肝

炎和肝硬化）患者有发生ICC的风险。

与ICC相关的常见基因突变包括KRAS、BRAF、TP53和表皮生长

因子受体。KRAS突变是最常见的与ICC相关的突变；然而，其发病率

从8%到53%不等。BRAF突变也很常见，据报道在ICC肿瘤中的发生

率为0-22%。与野生型肿瘤相比，具有KRAS或BRAF突变的肿瘤患

者的中位生存期更差（分别为23个月和34个月，p=0.05）。与具有

BRAF突变的ICC肿瘤患者相比，具有KRAS突变的患者的5年总生存

率也更差（分别为13.5个月和23.2个月，p=0.05）。

最近，已经确定了ICC的两种主要生物学类型：炎症性和增殖性。

炎症型ICC占ICC的38%，其特征为通过IL-10、IL-4、IL-6等多种

细胞因子和STAT3激活促炎信号通路。ICC的增殖类型占ICC的62%，

其特征为致癌信号通路的激活，尤其是通过受体酪氨酸激酶（RTK）。

驱动RTK功能障碍的主要突变类型是功能获得性突变（EGFR）、RTK

的过表达和基因组扩增（EGFR，MET）、染色体重排以及激酶结构域

复制的组成性激活。

炎症性和增殖性ICC的临床表型有几个重要的差异。例如，增生

型ICC肿瘤更可能是中分化至低分化，而炎症型肿瘤更可能是高分化。

增殖型和炎症型ICC的生存分析表明，增殖型ICC患者的复发时间较

短（15个月比37个月，p=0.03），中位生存期较低（24.3比47.2，

p=0.048）。此外，KRAS突变在增殖型ICC肿瘤中的发生率为8%，

在炎症型ICC肿瘤中的发生率为7%；BRAF突变的发生率在增生型

ICC肿瘤中为5%，在炎症型ICC肿瘤中为2%。

ICC的生物标志物

下一代DNA测序技术的发展改变了包括ICC在内的许多不同类型

癌症的治疗前景。事实上，高达70%的ICC肿瘤可能至少有一个可靶

向基因突变，平均每个被检查的肿瘤有1到2个可靶向突变。

几项早期小型研究发现，在富含AT的相互作用域中，ICC最常见

的突变包括ARID1A