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AKT：广谱抗癌新希望，泛癌种治疗新靶

点

AKT激酶研究进展

除了PD-1/PD-L1抗体类药物在广谱抗癌领域的成功，靶向NTRK、RET等激酶的抑制剂同样

效果显著。目前全球已有13款广谱抗癌药物上市。每一个泛癌靶点都逃不过药企的敏锐眼

光，AKT靶点成为新希望。

2023年11月美国FDA批准阿斯利康的AKT抑制剂Capivasertib上市，成为目前唯一获批

上市的AKT靶向药。一石激起千层浪，Capivasertib不仅对百亿美元的乳腺癌市场造成冲

击，还在淋巴瘤、前列腺癌等领域具有广泛应用潜力。

AKT是PI3K/AKT/mTOR信号通路的中心节点，参与调控细胞增殖、分化、凋亡等过程，促进

肿瘤发生和转移。SignalChemBiotech（义翘神州全资子公司）成功开发多种高活性AKT

激酶，且包含AKT突变激酶，助力相关抑制剂药物筛选和开发。

AKT：十八般武艺肿瘤治疗广谱靶点

AKT是一种分子量约60kDa的丝氨酸/苏氨酸激酶，也称为蛋白激酶B（PKB），在调节代谢、

细胞存活、血管生成等多种生物反应中发挥重要作用。

AKT的生物功能及其磷酸化位点

（源自参考文献：Doi:10.1186/s13045-021-01137-8）

AKT具有3种亚型：AKT1（PKBα）、AKT2（PKBβ）、AKT3（PKBγ）。亚型具有相似的结

构，均由氨基末端PH结构域、中部结合ATP的激酶结构域和羧基末端的调节结构域组成，

且具有80%的序列同源性。AKT1、AKT2分布相较广泛。AKT1抑制细胞凋亡过程，促进细胞

存活。AKT2是胰岛素通路中的重要信号分子，诱导葡萄糖转运。AKT3主要在大脑中表达，

其功能尚待确定。

AKT处于PI3K/AKT/mTOR信号通路（简称PAM通路）的核心节点。此信号通路被多种类型的

细胞刺激或毒性损伤激活，调节基本的细胞功能。生长因子与其受体酪氨酸激酶（RTK）结

合，刺激PI3K催化PIP3的产生。PIP3作为第二信使，帮助激活AKT。AKT通过磷酸化多种

激酶和转录因子，调节细胞的关键过程。

PI3K/AKT/m-TOR信号通路

（源自参考文献：doi:10.10802019.1676726）

PI3K/AKT/mTOR是人类癌症中最常发生改变的通路，在38%的癌症患者存在异常。该通路异

常激活会引起一系列疾病，如癌症、神经病变、自身免疫性疾病和血液淋巴系统疾病。超过

50％的肿瘤中AKT过度激活，包括乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、结

直肠癌等。

AKT在PI3K/AKT/mTOR信号通路中的位置，练就了“十八般武艺”。AKT抑制剂能够让PIK3CA、

AKT、PTEN突变的患者获益。抑制AKT活性既可避免抑制上游PI3K造成的严重副作用，也

可避免抑制下游mTOR引起的负反馈机制影响药效。因此，寻找有效和选择性的AKT抑制剂

是当前肿瘤靶向药物研发的重要方向。

AKT抑制剂：出身高贵难成药，披荆斩棘路茫茫

PI3K/AKT/mTOR通路与多种肿瘤的发生、进展和转移密切相关。目前已上市的PI3K抑制剂

Alpelisib和mTOR抑制剂依维莫司都是乳腺癌临床治疗的一线选择。而作为通路中心节点

的AKT，其结构和激活机制研究已超过40年，但临床研究收效甚微。

AKT基础研究具有较高的学术起点。可查到的文献最早发表在PNAS上，AKT基因研究发表于

1991年的Science。AKT系出名门，其转化开发引起众多制药巨头青睐，葛兰素史克、默沙

东、礼来、拜耳、阿斯利康等均介入AKT抑制剂开发。

AKT抑制剂主要靶向活性位点或变构位点。AKT亚型的高度同源性，造成开发选择性抑制剂

异常困难。生物利用度低、不良反应严重、治疗窗口狭窄等不足，让人们对这个靶点望而生

畏。

比如第一个进入临床试验的GSK-690693，因安全性问题，止步于Ⅰ期阶段。曾被给予厚望

的礼来AKT/RSK的双靶点抑制剂LY2780301因有效性不足于临床二期终止。默沙东的

MK-2206，在进行了40多项早期试验后也最终折戟沉沙。

AKT抑制剂：破茧终成蝶，首款小分子抑制剂上市

饱经风霜，铁树终开花。

2023年11月17日，美国FDA批准AKT抑制剂Capivasertib（商品名Truqap）上市，与Faslodex

（氟维司群）联用，治疗HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺