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二甲戊灵的生产工艺

综合国内外文献报道，根据所采用的起始原料来划分，二甲戊灵

的合成主要有三条路线，分别为：(1)3，4-二甲基硝基苯路线；

(2)3，4-二甲基卤苯路线；(3)3，4-二甲基苯酚(醚)路线。

一．3，4-二甲基硝基苯路线

国内外二甲戊灵原药现行生产方法以3，4-二甲基硝基苯为原料，

经氢化、烷基化、硝化制得(图2)。

该工艺路线步骤简短，建设投资少，工艺收率较高，原料价低易

得，生产成本低，不仅在国外普遍采用，也是国内生产厂家大部分的

生产方法。以3，4-二甲基硝基苯计，工艺总收率达80％，粗原药含

量在80％，精制后可达95％以上。但该工艺在最后一步3，4-二甲

基苯胺硝化时，生成的二甲戊灵会进一步硝化，产生亚硝胺(N-亚硝基

二甲戊灵)副产物(图3)，最高时可达20％以上。

N-亚硝基二甲戊灵副产物不仅毒性高，诱突变，而且因其量大，

导致硝化收率下降，严重影响生产成本，必须使其还原降解，因此，

该工艺增加纯化精制工序。尽管纯化采用酸解和热裂两种方法脱除，

但最终产品中仍有0．01％以上的残留。由于亚硝胺化合物对大多数哺

乳动物有致癌作用，对二甲戊灵的生产、销售、使用都存在安全隐

患。早在2000年，美国食品与医药管理局(FDA)就制定限制标准，规定

进入美国的二甲戊灵原药中亚硝胺的含量不能超过135mg／kg。近年

来，随着人们对食品安全重视，世界各国对二甲戊灵原药中亚硝胺的

限制日趋严格，2008年，欧盟在原FDA标准的基础上，又将二甲戊灵

原药中亚硝胺的含量规定为低于60mg／kg，这一标准现被世界各国认

同，成为该产品世界贸易中常用标准。

以3．4-二甲基硝基苯为起始原料的生产工艺无法在低成本下将

亚硝胺含量降到规定值以下，生产和销售都受到影响，严重制约出

口。同时，该工艺生产中硝化和精制二步工序产生大量酸性废水，该

废水可生化性较差，难以治理降解，排放严重污染环境。因而，开发

新的无亚硝胺副产物的合成工艺成为该产品研究的热点。目前现行的

生产原理可以说是“先胺化，后硝化”工艺，按照有机化学基本理

论，芳香胺在硝化过程中，必然会产生副产物N-亚硝基化合物；要避

免N-亚硝胺化合物的产生，应当在硝基取代后再胺化，即“先硝化，

后胺化”。因此，国内外都围绕着后胺化原理进行研究，采用的起始

原料是3，4-二甲基卤代苯或3，4-二甲基苯酚(醚)。

二：3，4-二甲基卤代苯路线

采用3，4-二甲基卤代苯为起始原料的研究开始的比较早，反应步

骤也少，生产工艺简单，反应经硝化、胺化后合成二甲戊灵(图4)。

1975年．Aibe．W．L．等报道了一种采用3，4-二甲基氯苯为起始

原料，经先硝化、后胺化制备二甲戊灵的方法，可彻底杜绝产品中N-

亚硝胺的产生。1987年，Goryunov等采用3，4-二甲基氟苯为起始原

料经先硝化、后胺化合成二甲戊灵的方法，同样杜绝了N-亚硝胺的产

生。2010年，王军华等报道采用3，4-二甲基溴苯，经先硝化后胺化的

方法，同样避免了N-亚硝胺问题。但是，原料3，4-二甲基卤代苯不易

制备，来源是此路线的关键问题。目前3，4-二甲基卤代苯是通过邻二

甲苯卤化制备，但得到的目标产物3，4-二甲基卤苯与异构体2，3-二

甲基卤苯几乎等量，还有部分二卤代物，因此粗产品需要精制纯化，

故成本较高。而且在硝化时，由于卤原子定位能力弱，硝基定位力

强，硝化选择性差，二硝基物可生成三种异体；另外，卤原子对苯环

钝化，二硝化需要使用混酸，产生的酸性废水量很大。

三：3，4-二甲基苯酚(醚)路线

以3，4-二甲基苯酚为起始原料的胺化法工艺也是一种无N亚硝胺

产生的新合成方法。该路线反应主要以3，4-二甲基苯酚为原料，经硝

化、甲基化、胺化反应，得到目标产物N-(1-乙基丙基)-2，6-二硝基

-3，4-二甲基苯胺(图5)。

然而该路线中中间体2，6-二硝基-3，4-二甲基苯酚的合成比较困

难。众所周知，酚类在硝化时极易被氧化，形成粘稠油状物，难以分

离，反应硝化选择性不高，使得其反应收率不高。1981年，Lawrence

J等采用60％浓硝酸直接硝化3，4-二甲基苯酚，获得的二硝化产物收

率不足60％；1997年，Sarel等通过对上述方法进行改进，使二硝化

收率提高到75％。1998年，萨比拉等提出采用