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怪异的“糖尿病”———遗传性铜蓝蛋白缺乏症

作者：暂无

来源：《家庭医学（上）》2019年第1期

博士罗勤（华中师范大学生命科学院湖北武汉430079）

以为是普普通通的糖尿病，其实是基因突变所致，而且是父母近亲结婚所造成的。一种名为“铜蓝蛋白缺乏症”的罕见病，最近在上海市第六人民医院确诊。资料显示，该疾病目前在世界范围内报告确诊病例不超过60例，在国内也极为罕见。

来自安徽农村的魏女士今年35岁，在24岁时就发现自已血糖升高而且很难用药物控制。10年间辗转于多家医院就诊，一直被诊断为2型糖尿病。最多时每日服用4种降糖药物治疗，但升高的血糖仍未得到良好的控制。近两年，魏女士开始出现餐后血糖控制良好而空腹血糖明显升高的奇怪现象，空腹血糖多在8毫摩尔/升以上，最高可达12毫摩尔/升。尽管医生反复为她调整降糖药的种类和剂量，但她的空腹血糖仍然得不到良好控制，同时还出现了记忆力明显减退、乏力、失眠、焦虑等症状。

怪异的“糖尿病”竟是铜蓝蛋白缺乏症

魏女士坚持认为自己患的并非普通的糖尿病，一定存在其他特殊的原因。为了明确病因，她抱着最后希望来到上海市第六人民医院东院内分泌代谢科，请魏丽教授诊断。魏教授询问病史后发现，魏女士的糖尿病的确存在着相当多的疑点：青年起病，体型偏瘦，有贫血病史，没有糖尿病家族史；虽然患病后一直严格控制饮食，加强运动，服用了多种、大剂量的降糖药，但空腹血糖仍旧很高。让魏女士做了一系列的相关检查后，魏教授发现她的铁蛋白水平极高(高达1234纳克/毫升，正常范围为30~100纳克/毫升)；胰岛功能尚可，不存在明显的胰岛素分泌不足，糖尿病相关抗体检测也均为阴性。

血糖监测结果显示，虽然口服了多种降糖药，魏女士的空腹血糖还是在8毫摩尔/升以上。改为胰岛素治疗后，不仅空腹血糖未得到控制，而且多次出现低血糖反应。经过讨论，魏教授减少了胰岛素剂量，同时加用格列美脲，终于使魏女士的空腹血糖得到了一定的控制。

魏女士空腹高血糖的原因究竟是什么？魏教授从造成空腹血糖升高的几大原因入手，逐一寻找、排查线索，最后在魏女土的腹部超声检查中发现了问题：脾肿大，肝内有高信号。进一步做肝脏CT扫描，显示肝内存在弥漫性高信号；头颅CT显示双侧基底节及丘脑存在金属沉积。结合患者体内铁蛋白水平极高，魏教授考虑魏女士可能患的是某种罕见病。

经多方查阅文献后，魏教授认为，患者可能是血色病（一种因组织中铁的沉积过多而发生的全身性疾病），或者是铜蓝蛋白缺乏症。考虑到其父母为近亲结婚，怀疑魏女士遗传性铜蓝蛋白缺乏症的可能性比较大。随后，给魏女士做了全血DNA基因检测。并对魏女士家族成员共计12人进行家系调查、体检及相关实验室指标检测。最终确认，患者父亲、母亲及其他3个子女都是铜蓝蛋白基因突变杂合子，属于携带者不发病；而魏女士却是纯合子，所以表现出疾病状态。

10年的误诊终得纠正，魏女士十分激动！

遗传性铜蓝蛋白缺乏症是什么病

铜蓝蛋白是一种含铜的α2糖蛋白，外观呈蓝色，故命名为铜蓝蛋白，又称铜氧化酶、亚铁氧化酶。铜蓝蛋白主要由肝脏合成。其作用是可以将一价铜离子氧化成二价铜离子，也可将二价铁离子氧化成三价铁离子，从而使其在体内进行转运与代谢。如果铜蓝蛋白降低或缺乏，临床上会出现三种神经系统疾病：即肝豆状核变性（Wilson病，WD）、门客斯病（Menkesdisease，MD）和遗传性铜蓝蛋白缺乏症。其中肝豆状核变性和门客斯病为铜蓝蛋白缺乏导致体内铜代谢障碍，大多数患者尿铜升高，血清铜降低；几乎所有的肝豆状核变性病患者均有角膜K-F环，而较少合并糖尿病及视力减退等症状。

遗传性铜蓝蛋白缺乏症是由于铜蓝蛋白基因突变，造成铜蓝蛋白亚铁氧化酶丧失活性，致使二价铁无法被氧化成三价铁，进而不能与铁转运蛋白结合，转运到体内各组织中去。由于体内的二价铁无法被氧化利用，便过多沉积在肝脏、胰腺、肌肉、中枢神经系统等部位，从而出现相关组织中铁浓度显著增高的现象。因此，检查发现魏女土的铁蛋白水平增高，腹部超声检查中发现脾肿大，肝CT扫描时显示肝内存在弥漫性高信号，头颅CT显示双侧基底节及丘脑存在金属沉积。至于空腹血糖居高不下，是由于胰岛铁浓度增高，造成胰岛素抵抗，其调节糖代谢的能力受到了损害所致。此外，铁沉积于大脑，造成神经细胞因营养缺乏和自由基累积，导致组织损伤，以致最终引起神经系统退行性变性。魏女士的记忆力进行性减退和焦虑、失眠等症状，可能就与神经系统退行性变性相关。

铜蓝蛋白缺乏症为常染色体隐性遗传病。在对魏女士进行基因检测后，发现了铜蓝蛋白的基因突变。对其父亲、母亲及其他3个子女进行相关基因检测结果，都是铜蓝蛋白基