药物对神经系统的毒性.ppt

中枢神经的受体和离子通道及相应的传导机制烟碱性乙酰胆碱受体谷氨酸受体GABAA受体甘氨酸受体G蛋白介导的受体离子通道偶连的门控受体别构位点电压门控受体细胞内甾体受体G蛋白活化酶第二信使通路直捷通路：受体→G蛋白→离子通道受体第31页,共49页，星期六，2024年，5月与受体间的作用类型1.直接作用：毒性作用的机制（1）模拟内源性配基，起激动剂样作用；（2）结合但不激活，起阻断作用；（3）别构效应：结合与受体大分子的相邻部位，引起构象变化而影响复合体与神经的结合。2.间接作用：代偿作用（1）上调作用：阻断或受损，受体数目增加；（2）下调作用：长期受刺激，受体数目减少；第32页,共49页，星期六，2024年，5月（三）细胞信号传导与神经毒性1.钙与神经毒性：Ca2+维持钙稳态，也作为第二信使，参与信号传导；细胞内钙浓度：静息状态：10-7mol/L（0.1mM）兴奋状态：10-3mol/L（1mM）第33页,共49页，星期六，2024年，5月2.cAMP和cGMP与神经毒性：受体G蛋白腺苷酸环化酶（AC）/鸟苷酸环化酶（GC）cAMP/cGMP生物效应磷酸二酯酶甲基黄嘌呤、咖啡因、茶碱降解PKA/PKG第34页,共49页，星期六，2024年，5月（四）神经交质细胞在神经毒性发生的作用1.保护作用：?星状胶质细胞的谷氨酸摄取系统调节谷氨酸水平。?星状胶质细胞树突对谷氨酸NMDA受体的物理遮盖作用。2.损伤促进作用星状胶质细胞肿胀脑创伤缺氧高碳酸血症肝性脑病细胞外液谷氨酸增高第35页,共49页，星期六，2024年，5月一、产生神经系统毒性的药物种类影响神经系统的药物，主要的有：（1）麻醉药：乙醚、氟烷、氯胺酮、硫喷妥纳、普鲁卡因；（2）中枢神经兴奋药：苯丙胺、戊四氮、士的宁；（3）中枢神经抑制药：巴比妥类、水合氯醛、安眠酮、利眠宁、安定；第三节药物对神经系统毒性评价第36页,共49页，星期六，2024年，5月（4）抗癫痫药：苯妥英钠、扑痫酮；（5）抗精神病药：氯丙嗪、奋乃静、丙咪嗪、三氟拉嗪、异唑肼、碳酸锂；（6）镇痛药：吗啡、哌替啶；（7）自主神经系统药：乙酰胆碱、毒扁豆碱、烟碱、阿托品、琥珀胆碱、筒剑毒；（8）其他：长春碱、异烟肼、利血平、奎尼丁、地高辛、水杨酸等第37页,共49页，星期六，2024年，5月现代研究方法：神经学检查、形态学、生理学、电生理学、生物化学、分子生物学、脑成像及行为学研究等。二、药物对神经系统毒性的检测和研究方法第38页,共49页，星期六，2024年，5月（二）脑组织培养离体脑片培养基中保温培育代谢方面实验（药物的摄取和代谢）生物电方面实验（膜电位，动作电位）一、研究对象（一）全脑研究整体实验：体内试验离体实验：体外试验第39页,共49页，星期六，2024年，5月（三）细胞和亚细胞组织的分离神经元神经胶质细胞分离获得细胞水平的研究，毒物是否干扰代谢细胞脂质和蛋白成分的分离第40页,共49页，星期六，2024年，5月（四）生物大分子的分离分离获得DNA研究上述分子的含量、结构、功能的变化脂质糖脂糖蛋白酶探讨外源化合物神经毒性作用的机制第41页,共49页，星期六，2024年，5月（一）神经学检查1.人的观察（1）脑神经功能肩擦：了解药物对十二对脑神经所支配头面部功能的影响（2）运动功能检查：随意运动、肌力、肌张力和不随意运动等（3）反射功能检查（4）步态检查二、研究方法第42页,共49页，星期六，2024年，5月2.建立模拟人体神经系统病变的动物模型惊厥模型电刺激/士的宁制造MPTP一甲基四苯基四氢吡啶制造震颤麻痹（破坏多巴胺能神经元）毒扁豆碱制造震颤麻痹（增加脑内的Ach）第43页,共49页，星期六，2024年，5月（二）形态学方法观察病理形态和组织化学改变肉眼光镜电镜组织化学明确神经毒性