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第十一章

遗传性疾病的临床分子诊断

什么是遗传病（geneticdisorders）

n指完全或部分由遗传物质即DNA改变引起的

疾病。

n几乎所有的疾病都受遗传物质的影响，这些

致病基因有的直接来自父母，有的来自后天

的随机突变或者环境致变；

n典型的遗传病指由于遗传（inheritance）了

特殊的突变型基因而致病的一类疾病。

遗传病的分类

n单基因遗传病（monogeneticdisorders），

又称孟德尔遗传病，如镰状细胞病，多囊

性肾病；

n多因子遗传病（multifactorialinheritance

disorders）如糖尿病，肿瘤，精神病；

n染色体病（chromosomedisorders）如21

三体

n线粒体遗传病（mitochondrialdisorders），

母系遗传

遗传病分子诊断的主要内容及意义

n分析患者的核酸（DNA或RNA）、蛋白质、染

色体和某些代谢产物来揭示与该遗传病发生相

关的致病基因、基因型、基因突变、染色体核

型等；

n对已知致病基因结构与功能分析，对未知致病

基因的定位。

n有利于对遗传病进行早预防、早诊断和早治疗，

从而达到减少或控制某些遗传病的发病、减轻

症状和改善预后的目的；

遗传病的分子诊断策略

n直接诊断策略(directdiagnosis)

直接揭示导致遗传病发生的各种遗传缺陷，包括DNA中碱基的

点突变、缺失、插入、倒位、重复或重排等结构变化，或者由

于结构变化与转录异常导致的基因表达量的改变等。

n间接诊断策略(indirectdiagnosis)

通过对遗传标记的多态性判断染色体单倍型是否与致病基因连锁，从

而判断被检者患病的风险以及是否为致病基因携带者。

位点确定：PCR-ASO/ASP-PCR/PCR-

静态突变点突变RFLP/genechip/PCR-ELISA

n直(stationarymutation)位点不明：PCR-SSCP/DGGE/DNA

Sequencing/

接突变的DNA分子能够

稳定地遗传，使子代

保持突变DNA的稳定性

诊小片段的变化可借鉴点突变检测方法

缺失

n断大片段异常：Southernblot/多重-PCR

动态突变

(dynamicmutation)根据DNA异常情况可直接检测

利用PCR/Southernblot检测DNA,

突变的DNA在向子代传递

的过程中进一步发生改变，RT-PCR/Northernblot检测mRNA,

主要以重复序列拷贝数的ELISA/Westernblot/IH/p-Chip检测蛋白

增加为主。

通过覆盖密度适当的遗传标记在患病家系中进行

n间连锁分析连锁分析，以此找到与某一遗传标记紧密连锁的

linkageanalysis致病基因座位，从而确定该基因在染色体上的粗

接略位置。

诊

断关联分析在可能的候选致病基因附近选择遗传标记