药物的化学结构与药效的关系.ppt

（4）对映异构体之间产生相反的活性如利尿药依托咪唑的左旋体→利尿右旋体→抗利尿第111页,共118页，星期六，2024年，5月（5）对映异构体之间产生不同类型的药理活性如丙氧酚，其右旋体产生镇痛活性，而左旋体则产生镇咳作用。第112页,共118页，星期六，2024年，5月（6）旋光异构体之间产生不同的毒性反应如四环素和差向四环素，后者的毒性是前者的几百倍第113页,共118页，星期六，2024年，5月3.构象异构分子内各原子和基团的空间排列，因单键旋转而发生动态立体异构现象。与受体结合的药物构象，优势构象：稳定出现几率高，自由能低的构象。药效构象：只有药物与受体相互作用时的构象药效构象不一定是药物的优势构象？第114页,共118页，星期六，2024年，5月HHHHHH构象异构——由于C—C单键旋转，引起的基团之间空间相对位置的变化。如乙烷的构象重叠式交叉式透视式纽曼投影式HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH√优势构象视角：从C—C键轴斜方450角视角：平行于C—C键轴600600第115页,共118页，星期六，2024年，5月1.几何异构体的理化性质各异，易于分离，均单独择优使用。2.对映异构由于理化性质相同，需用特定的方法拆分3.构象异构除刚性结构可分离外第116页,共118页，星期六，2024年，5月第117页,共118页，星期六，2024年，5月感谢大家观看第118页,共118页，星期六，2024年，5月弱碱性药物在肠道中吸收在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收奎宁pKa（HB+)4.2麻黄碱pKa（HB+)9.6第79页,共118页，星期六，2024年，5月离子化药物的吸收完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差消化道吸收差不容易通过血脑屏障达到脑部如氢溴酸东莨菪碱，溴甲阿托品第80页,共118页，星期六，2024年，5月思考？阿司匹林和西咪替丁分别口服，主要在胃肠道的哪各部位吸收？西咪替丁（甲氰咪胍）第81页,共118页，星期六，2024年，5月第82页,共118页，星期六，2024年，5月第三节药物的化学结构对药效的影响在药物的结构改造中，一些基本规律、基本方法、基本理论得到总结，如生物电子等排体、电子密度分布、官能团、键合特性以及立体结构对药效的影响。这些理论对新药的设计及发展起重要作用第83页,共118页，星期六，2024年，5月第84页,共118页，星期六，2024年，5月一、基本结构对药效的影响第85页,共118页，星期六，2024年，5月二、官能团对药效的影响药物的药理作用主要依赖于其化学结构的整体性，但某些特定官能团的变化可使整个分子结构发生变化，从而改变理化性质，进一步影响药物与受体的结合以及药物在体内的转运、代谢，最终使药物的生物活性改变。第86页,共118页，星期六，2024年，5月 如睾酮、雌二醇的C17位羟基在体内易被代谢氧化，口服无效，睾酮雌二醇甲睾酮炔雌醇位阻增加，不易代谢而口服有效（一）烃基第87页,共118页，星期六，2024年，5月（二）卤素卤素是一强吸电子基团，可影响分子间的电荷分布、脂溶性及药物作用时间。如第三代喹诺酮类抗菌药物诺氟沙星由于6位引入氟原子比氢原子的类似物抗菌活性增强。第88页,共118页，星期六，2024年，5月（三）羟基和巯基引入羟基-OH可增加与受体的结合力；或可形成氢键，增加水溶性，改变生物活性。巯基-SH形成氢键能力比羟基低，引入巯基时，脂溶性比相应的醇高，更易吸收。例：硫喷妥钠异戊巴比妥第89页,共118页，星期六，2024年，5月（四）醚和硫醚醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物在脂－水交界处定向排布，易于通过生物膜。硫氧键又使极性增大，一般使水溶性增大硫醚易被氧化成亚砜和砜。砜为对称结构，使分子极性减小，脂溶性增大。亚砜则为较稳定的棱锥形结构，形成新的手性中心，可拆分对映异构体，奥美拉唑氧和亚甲基为电子等排体，互相替换对生物活性影响不大。第90页,共118页，星期六，2024年，5月五、醚和硫醚醚中氧的孤电子对能吸引质子