中国遗传性视网膜疾病基因治疗手术安全性管理和视功能评价指标设定专家共识.pdf

中国遗传性视网膜疾病基因治疗手术安全性管理和视

功能评价指标设定专家共识

【摘要】遗传性视网膜疾病（IRD）是一组严重的视网膜退行性疾病，可造成严重视功能损

害，是儿童及工作年龄人群不可逆盲重要病因。基因治疗是临床上全新治疗手段，同时也是

IRD目前唯一明确有效的治疗手段，但其在临床研究和应用中仍存在风险，如何在围手术期

进行规范管理，降低治疗的潜在风险是保障治疗安全有效的关键措施之一。目前针对IRD基

因治疗的围手术期管理尚未形成系统的规范化指导意见。因此，为了规范IRD基因治疗的围

手术期管理，中华医学会眼科学分会眼底病学组及中国医师协会眼科医师分会眼底病专业委

员会组织国内相关专家，结合国内外研究经验，经过反复讨论，提出了我国IRD基因治疗的

围手术期管理的规范化意见，以供临床医师在临床研究和实践中参考应用。

【关键词】眼疾病，遗传性；视网膜疾病；基因治疗；围手术期管理；多数赞同

遗传性视网膜疾病（IRD）是一组典型单基因遗传性疾病，其主要临床特征为视网膜进

行性、退行性改变，导致严重视功能损害。IRD的全球患病率约为1/3000[1]，是儿童及工作

年龄人群不可逆盲重要病因。2017年12月全球首个IRD的基因治疗药物Luxturna获得美

国食品药品监督管理局批准，基因治疗已成为该类疾病目前唯一有效的治疗手段。目前全球

已有超过70项IRD相关基因治疗临床试验正在进行中（https://clinicaltrials.gov），开启了

眼科基因治疗新时代。我国IRD患者基数大[2]，且治疗需求紧迫。2021年，《中华人民共和

国国民经济和社会发展“十四五”规划和多个地方政府“十四五”规划》中均强调加强和推动基

因治疗技术和产品的创新与转化[3-5]。基因治疗与人工智能和细胞治疗一起，被认为是未来

医学三大重要突破。目前，国内多个IRD基因治疗临床研究逐步开展，这一全新治疗手段在

我国IRD患者中的安全性和有效性将得到进一步探索，也将为IRD患者治疗带来新的希望。

根据IRD临床表现进行诊断依然是临床诊疗的重要基石，近年新一代基因测序技术的

发展，为疾病诊断提供了重要的参考依据，准确可靠的基因诊断是基因治疗的前提条件。由

于IRD高度异质性以及临床特征的相互重叠性，临床上如何选择合适的低视力患者视功能

检查方法，如何尽可能准确地帮助临床医师评估病情和疗效是目前临床工作的难点之一；且

由于对其自然病程特点知之甚少，因此临床上如何建立准确可靠的临床治疗终点指标是评估

基因治疗有效性及安全性的关键。

在治疗上，目前大部分基因治疗采用腺相关病毒（AAV）载体，尽管大部分临床研究结

果显示出AAV病毒可控的安全性，但是也有研究发现静脉注射或者眼内注射AAV会产生潜

在毒性反应[6]。美国AudentesTherapeutics公司的AT132基因治疗临床试验中4例受试者

因静脉注射病毒载体后出现败血症及严重胃肠道出血症状而导致死亡的事件[7]，使如何确

保基因治疗围手术期安全和未来长期疗效成为临床关注重点。目前认为，AAV中和抗体以

及全身炎症反应激活引起大量炎症介质释放是导致早期基因治疗临床试验失败以及死亡风

险增加的主要因素[8]。虽然眼球为相对独立的器官，具有相对免疫豁免特性，但是当眼部处

于疾病状态时，眼球的免疫屏障已受到破坏，抗AAV中和抗体以及免疫反应相关的风险明

显增大。IRD相关基因治疗眼部给药的方式主要为玻璃体腔注射、视网膜下注射以及脉络膜

上腔给药等，在注射临床级AAV载体后依然可以经前房淋巴引流或破坏的血眼屏障扩散到

体循环中引起全身免疫反应，反应程度取决于全身AAV中和抗体含量以及炎症因子风暴的

程度。这种存在于眼部的免疫反应称之为基因治疗相关葡萄膜炎（GTAU），其发生程度将影

响基因治疗的近期和远期效果，严重时引起眼内炎造成永久性视功能严重损伤[9-12]。因此，

基因治疗属于高风险治疗操作，载体相关免疫反应和毒性反应仍值得高度重视。目前，全球

各IRD基因治疗中心通过手术前及手术后给予全身和局部糖皮质激素（以下简称为激素）等

药物预防和控制基因治疗载体相关全身免疫反应和GTAU，但用药持续时间、使用剂量均不

同，主要由研究者们根据临床经验制定围手术期抗炎方案，缺乏统一规范的指导。

预计未来全国多个中心即将大规模开展眼部基因治疗探索性研究，亟需建立切实可行、

合理规范的基因治疗围手术期患者管理