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特发性肺纤维化发生机制及治疗研究进展

特发性肺纤维化是一种严重危及生命的肺间质疾病，诊断后的中位生存时间一般为2-5年，5年生存率不到30%。跟随科技的步伐，对肺纤维化的了解在不断加深，许多与肺纤维化有关的细胞因子及蛋白被发现，少许相关因子及蛋白的抑制剂被研制出，这些发现将会是研发治疗肺纤维化药物的基础及重要根据。

标签：肺纤维化；细胞因子；药物治疗

肺纤维化（pulmonaryfibrosis，PF）被认为是肺间质疾病的最终结局，由许多不同的原因引起，肺泡连续损伤、成纤维细胞（fi-broblast，FB）大量增殖及细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）大量沉积，导致肺组织反复破坏、修复，最终造成肺组织中大量胶原沉积为病理特点的一类疾病。大量研究表明，生长因子β（TGF-β）、腫瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）、血小板源性生长因子（PDGF）、结缔组织生长因子（CTGF）、γ-干扰素（IFN-γ）、基质金属蛋自酶（MMPs）/金属蛋自酶组织抑制因子（TIMPs）、纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）-1、核因子（NF）-κB等在PF发生、发展中都起着不同程度的作用。

1肺纤维化机制

1.1免疫学与肺纤维化

wilson等[1]研究了肺纤维化的免疫学机制。指出在损伤的抗炎修复过程中，一个或多个这些过程中的不平衡，可导致肺纤维化。炎症可导致多种细胞因子分泌紊乱，生理愈合转化为病理纤维化。肺间质纤维化分为3个阶段。

第一阶段，肺脏遭到损伤或其他有害刺激，成纤维细胞的细胞外基质产生细胞被活化。

第二阶段，活化的细胞外基质产生细胞发生结构和表型的改变，产生大量细胞外基质（ECM）。同时胞内的促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）和核转录因子（NF-kβ）通路被激活，促进产生大量的细胞因子。通过旁分泌介导的炎症细胞，包括巨噬细胞，向刺激的部位移动。T细胞被激活，分泌促纤维化生长因子，如白细胞介素（IL）和肿瘤坏死因子（TNF-α）等。巨噬细胞促进纤维原细胞增殖与分化，同时分泌包括转化生长因子β（TGF-β）和IL-2在内的多种细胞因子[2].

第三阶段，损伤因素持续存在，造成反复损伤。成纤维细胞继续被激活，产生更多的ECM。细胞因子持续不断的引起组织炎症和胶原过度表达，ECM不断沉积，肺纤维化逐渐形成，最终特定部位肺功能丧失。

1.2细胞因子

1.2.1TGF-βTGF-β公认为最重要的致纤维化因子。它是通过Smads信号通路发挥作用。

当TGF-β被活化，与细胞膜上Ⅱ型和Ⅰ型受体相继连接，和Smads2/3构成复合体，使其产生磷酸化，并且继续与Smads4构成复合体，产生胞内因子，调节有关基因转录，使正常的成纤维细胞发生转化，促进ECM，促使胶原蛋白的表达并抑制其降解。Goodwin等[3]研究发现，在正常肺组织中TGF-β处于非活性状态。当肺上皮细胞受损，整合素分泌量增加，TGF-β活性升高和表达量增加。上皮细胞大批增殖和分化，成纤维细胞向受损部位转移，ECM合成和其他促炎因子TNF-α，IL等分泌量都相应增加，肺部由生理性的修复转化成病理性损伤。

1.2.2TNF-αTNF-α是一种重要的炎症介质，TNF-α膜受体有TNF-R1和TNF-R2两种类型。当TNF-α与膜受体结合，激活胞内的NF-κB和MAPK通路，调节基因转录，产生包含TGF-β，IL-1和IL-6在内的多种细胞因子。

在纤维化的肺部组织中，发现TNF-α大量增殖，TNF-αmRNA的水平高于一般肺组织[4]。Liu等[5]研究发现，TNF-α和IL-1β不仅直接促进纤维化，也促进纤维蛋白的纤溶酶原抑制剂，从而抑制细胞外基质的降解。在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，内源性的TNF-α过多表达能促进肺纤维化；但在长期过度表达TNF-α转基因小鼠中，可能是由于受体表达减少或前列腺素E2（PGE2）分泌增加，肺纤维化反而得到抑制。具体原因有待进一步的研究。TNF-α的双重作用，为肺纤维化的研究指明了新的方向。

1.2.3IL白细胞介素家族（ILS）在炎症反应的早期阶段，受到了广泛的关注，IL可以促进肺纤维化，IL-1和IL-6[6]可能促进肺纤维化的发生。IL-1亚型IL-1β能够促进趋化因子CX-CLl（KC）和CXCL2（MIP-2）表达量增加。同时，促炎因子PDGF，IL-6，TNF-α和TGF-β1的表达量也快速增加，引发严重的炎症反应。肺组织某些区域结构被破坏，造成严重损伤，ECM不断沉积，逐渐形成肺纤维化。Avβ8是TGF-β在细胞膜受体上的一个潜域，TGF-β要发挥生理作用，必须从潜域中激活。Markovics[7]发现IL-1β可以激活avβ8的一个活性亚基，间接激活TGF-β，启动肺纤维化。