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肺癌ALK靶点检测研究进展
1994年ALK基因异常首次在淋巴瘤中被发现ALK基因异常首次在间变性大细胞淋巴瘤中被发现(ALCL),并因此而得名“ALK”(anaplasticlymphomakinase)间变性大细胞淋巴瘤激酶ALK融合到核磷蛋白(NPM)的N-末端部分(NPM-ALK)导致ALK基因组成性激活。Science1994;263:1281–4Blood1997;89:1678–85
2007年首次在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK融合基因EML4EML4–ALKvariant1HELP1496981WDBasic14961059110581620TMKinaseALKEML4-ALKNMP-ALKNature2007;448:561–72007年首次在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK融合类型,并证实为肺癌的驱动基因。并且越来越多的研究表明ALK融合在NSCLC当中以较为稳定的频率出现,大约5%。
PermanentproliferationinhibitionofapotosisEML4-ALKfusionprotein
silencedby
crizotinibProliferationsurvival
uponligandbinding
toALKALK融合突变在蛋白水平的变化配体ALK受体细胞外细胞内正常ALK信号细胞外永久扩增和凋亡抑制细胞外克唑替尼抑制EML4-ALK融合蛋白病理性
ALK信号克唑替尼
作用模式
配体与ALK结合后,扩增和存活由于与EML4融合,ALK激酶区异常激活多效蛋白?
肝素结合细胞因子?
随着ALK靶向抑制剂的发现,ALK基因越来越多的受到重视2007,SodaMano首次发现EML4-ALK基因2009,AliceT.Shaw首次出现EML4-ALK阳性非小细胞肺癌的称谓,并将其定义为NSCLC的独特亚型2010,KwakEL:证实克唑替尼治疗有效,但仍沿用EML4-ALK阳性非小细胞肺癌的称谓SodaM,etal.Nature2007;448(7153):561-566.ShawAT,etal.JClinOncol2009;27:4247-4253.KwakEL,etal.NEnglJMed2010;363:1693-1703.
NSCLC临床病理分型的演变AdenocarcinomaSquamous-cellcarcinomaLargecellcarcinoma组织分型CurrentStandardofNSCLCCareNon-squamousNSCLC分型现状SquamousEGFRWTEGFRMuSquamousEGFRMuKRASMuALK+Othernon-squamousWTSquamous2012NCCN2014NCCNEGFRMuALK+KRASMuOthernon-squamousWTSquamousROS1+2010NCCNNCCNGuidelines,NSCLC,Version4.2014HornL,etal.ClinOncol.2009驱动基因分型早期
NSCLC分子分型与治疗决策密切相关HER2EGFRmutantsALKROS/RETb-rafK-rasChemotherapyandPCIAdenoLCC/NOSSCCSCLCK-ras
ALK阳性非小细胞肺癌有哪些特点?
ALK阳性NSCLC具有鲜明的临床及病理特征特征EGFR突变EML4/ALK组织学腺癌TTF1+腺癌TTF1+亚型非粘液型粘液型吸烟状态不吸烟不吸烟人种东亚所有人种发病年龄66岁52岁性别女性无差异ShawAT,etal.JClinOncol2009;27:4247-4253.85.4%的ALK阳性NSCLC年龄65岁(PROFILE1007)
与EGFR突变人群相比,ALK融合人群年龄更轻ALK阳性患者的中位年龄比EGFR阳性患者中位年龄小15岁
低年龄组ALK阳性率高于EGFR在低于51岁的人群中,ALK阳性率高于EGFR阳性率,可达18.5%,所以对于年轻患者来说,在标本限制的情况下建议先检测ALK靶点。ScientificReports;LiZhang,2014
不同人种中克唑替尼的疗效的差异ID患者数ORR(%)PFS(月)所有亚裔(%)所有非亚裔亚裔中国所有非亚裔亚裔中国PROFILE100114941(28)60.854.876.9-9.7---PROFILE100525993(36)59.8547073.98.1---PROFILE1007347157
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