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生物大分子口服药物载药系统研究进展

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2、齐鲁制药（海南）有限公司研发部海南省海口市570314

3、齐鲁制药（海南）有限公司研发部海南省海口市570314

摘要：口服给药一直被认为是最方便、安全的给药方式，然而受胃内酸性条件和肠道细胞吸收的影响，生物大分子药物（如多肽、蛋白质和疫苗）的口服给药方式受到了限制。因此科学家们开发各种技术策略以提高这些药物的生物利用度。本文描述了生物大分子口服药物的用药屏障，对目前载药系统必威体育精装版研究进展进行综述。

口服给药是患者最常用的递送途径之一，与非胃肠道给药方式相比，口服给药具有无创、方便及患者依从性等优点，大大改善了患者的生活质量[1]；口服给药还避免了非药物活性成分（如静脉注射制剂中的溶剂）所造成的毒性问题[2]；除了治疗全身性的疾病，口服给药还适用于胃肠道相关疾病的局部治疗。虽然口服递送对运输小分子药物十分有效，但大分子药物（特别是多肽、蛋白质和疫苗）由于其在胃肠道中溶解性、稳定性和肠吸收较差的因素，口服生物利用度低，一直局限于静脉注射。一些已批准的生物制剂，如治疗乳腺癌的曲妥珠单抗，已被重新调配用于皮下给药，以提高患者的生存质量[3-5]，但以注射为基础的治疗仍然给患者带来负担，导致治疗依从性差[6]。因此，开发新型的口服载药系统以克服大分子药物的用药屏障是一项重大的挑战。本篇综述概述了生物大分子口服药物的用药屏障以及介绍针对大分子药物口服载药系统的必威体育精装版研究进展。

大分子药物口服用药屏障

大分子药物通过肠上皮细胞吸收进入淋巴系统或者血液系统，然而在吸收前需要克服胃肠道酶消化、黏液层和细胞转运等多重屏障。

1.1胃肠道酶

生物大分子药物口服后，首先在胃液中被胃蛋白酶水解，主要水解芳香族氨基酸、蛋氨酸或亮氨酸等残基组成的肽键[7]，形成氨基酸序列较短的肽链。然后到达小肠，小肠分为三个区域：十二指肠、空肠和回肠，小肠内pH为中性[8-9]，与许多生物大分子的等电点相近，使蛋白质发生沉淀，进一步降低了生物利用度。另外小肠和肠上皮细胞也存在多种消化酶和基肽酶[10]，导致药物进一步降解成小分子肽和氨基酸，使蛋白质失去生物活性。

1.2黏液层

胃肠道具有复杂的分子选择性运输功能。胃肠道可以吸收营养物质和小分子并经过全身循环，它也可以作为抵抗疾病的第一道防线，黏液层在其中起到关键作用。人胃肠道上皮细胞表面大约有300m2的黏液层[11]，黏液的孔径约为0.2μm，可以阻碍大分子从腔内向上皮细胞扩散[12]。

1.3细胞转运

药物通过胃肠道细胞膜主要有两种方式，分别为细胞旁途径和跨细胞膜转运。相邻的上皮细胞通过紧密连接的方式，只允许离子和可溶性小分子物质通过，这种转运方式就称为细胞旁途径。这些紧密连接的蛋白带有负电荷，平均孔隙为8–13?，因此它们可以阻止大分子通过肠上皮细胞，从而降低大分子药物的吸收。而跨细胞膜转移通常局限于高度亲脂分子，而大多数生物大分子都是亲水性的，所以生物大分子药物难以被细胞吸收进入循环系统。因此针对生物大分子药物载药系统的设计主要有三个关键点：避免胃肠道酶的降解、穿过黏液层屏障和增加药物的转运，促进药物吸收。

生物大分子口服药物载药系统研究

2.1克服胃肠道酶降解途径

保护生物大分子药物免受胃肠道降解有两种方式，一种是通过调节药物微环境的pH条件，例如TBRIA公司开发的口服重组鲑鱼降钙素，它是一种肠溶包衣片，耐酸性的肠溶包衣可以防止其在胃中降解。当片剂离开胃到达肠道，随着pH的升高会导致肠溶衣溶解，使片剂内容物释放，此时肠道中消化酶能够快速降解多肽，使其失活。由于肠道酶作用的最佳pH条件为中性或者碱性，所以TBRIA公司通过在片剂中加入了柠檬酸，当内容物释放时会导致药物局部pH值瞬时降低，从而抑制肠道中消化酶的降解，提高生物利用度。目前该药物正在三期临床阶段。

另外一种方式是通过添加蛋白酶抑制剂，由于蛋白酶识别序列的特异性，因此蛋白酶抑制剂的选择取决于生物大分子的氨基酸序列，蛋白酶抑制剂通过可逆或不可逆的方式与蛋白酶结合，使其失活。一些蛋白酶抑制剂如亮抑肽酶、杆菌肽、抑氨肽酶和半胱氨酸蛋白酶抑制剂用来研究对胰岛素吸收的影响，结果表明该类蛋白酶抑制剂在肠道部位可以对多肽起到局部保护的作用，但值得关注的是，其促进大肠部位吸收胰岛素的效果比小肠部位吸收更显著。，目前Oramed制药公司利用蛋白酶抑制剂开发了专有的蛋白口服给药技术，其通过功能性胶囊、蛋白酶抑制剂和螯合剂联用的方式，功能性胶囊可以防止胰岛素在酸性胃中被水解，并在pH接近中性的小肠中释放，蛋白酶抑制剂保护胰岛素不被小肠刷状边缘区存在的蛋白酶降解，螯合剂可以结合蛋白酶的钙离子，从而抑制肠道酶活性，增加细胞旁途径的通透性，促