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体育锻炼改善老年女性阿尔兹海默症的自噬作用研究

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黄梦蝶韦睿吴懿君魏玟汤兴辉

：G806?文献标识：A??：1009-9328（2022）01-147-03

摘?要?随着社会老龄化的日益加剧，老年人的数量越来越多，所占人口比例也越来越高。阿尔兹海默症已经成为了危害老年人身体健康最主要的一种疾病。“女性”性别作为阿尔兹海默症的高危因素之一，老年女性患病率更高引起越来越多的人的关注。目前，对阿尔兹海默症的治疗仍以药物治疗为主，但存在易复发，难根治等问题。体育运动作为一类经济、绿色、无副作用且易被接受的治疗方案，越来越多的人开始推广运动的干预治疗。本研究拟对阿尔兹海默症的定义、病因以及体育运动如何有效改善阿尔兹海默症进行探讨。

关键词?运动?改善?老年女性?阿尔兹海默症

一、自噬与阿尔兹海默症及运动改善

（一）自噬与阿尔兹海默症

AD是一种起病隐匿、病程呈进行性发展的神经退行性疾病。根据目前的研究结果显示，AD主要有两个病理学特征：一个是由淀粉样β（Amyloid，Aβ）聚集而形成神经元细胞外淀粉样斑块沉积;另一个是由高度磷酸化的微管相关蛋白Tau（tubulin-associatedunit）缠结所导致的神经兀内神经纤维缠结（Neurofibrillarytangles，NFTs）。AD患者脑中，每分子Tau蛋白含5～9个磷酸基，而Tau蛋白异常过度磷酸化，使细胞丧失正常功能，同时AD患者正常Tau蛋白与微管蛋白的结合力是异常Tau蛋白的10倍，这就导致Tau蛋白失去其促进微管装配形成的生物学功能并丧失维持微管稳定的作用。自噬途径与神经元生理和病理条件下的Tau蛋白磷酸化有关，一方面，Tau蛋白过度磷酸化导致自噬功能障碍，自噬功能缺陷也会导致AD患者脑区Tau聚集且不能降解，另一方面，自噬激活抑制Tau聚集并消除其细胞毒性。由此可知，自噬与病理性Tau清除之间存在密切联系。p62的UBA结构能够结合多聚泛素化的Tau蛋白，从而促进Tau蛋白的清除，在小鼠中，缺失p62会引起神经病理损害、高度磷酸化的Tau蛋白的聚集、突触缺陷化及Tau淀粉样结构的形成，与在AD病人中所发挥的神经保护作用相一致的是，p62能够通过自噬过程来调节AP的水平：在APP/PS1的AD小鼠模型中，高表达p62能够回补小鼠的认知缺陷，同时也能够降低APW及斑块的聚集量，从而表明自噬可能与AD的发病过程有关。Aβ由第21号染色体编码，39～43个氨基酸组成，是淀粉样蛋白前体（β-amyloidprecursorprotein，APP）经蛋白水解酶作用后形成的分解产物。Aβ和自噬之间存在复杂的相互作用。有研究表明，在AD患者脑中，由于营养神经因子缺乏导致神经突发生膨胀、变性甚至坏死，自噬泡中发现异常聚集Aβ。至此也表明自噬可能与AD的发病过程有关。通过AMP活化的蛋白激酶催化亚单位α1（protei0nkinaseAMP-activatedcatalyticsubunitalpha1，PRKAA1）通路从而使Aβ降解，从而进一步促进自噬的发生。

线粒体在自噬起始中起着至关重要的作用，线粒体自噬可能通过清除受损线粒体和运走具有细胞毒性的Aβ，在改善或抵制AD的发生和发展中发挥保护作用。AD中受损的神经元经历线粒体功能障礙和早期发生的生物能量缺陷，以促进Aβ和Tau病理表达。而新发现表明，去除受损线粒体（线粒体自噬）自噬-溶酶体通路也在AD中受损，导致功能失调的线粒体积聚增多，通过氧化损伤和细胞能量缺乏导致线粒体自噬受损增加从而引发Aβ和Tau异常积聚，从而导致突触功能丧失和认知功能障碍的发生，反过来，这些会削弱线粒体自噬。PTEN诱导的假定激酶1（PTENinducedputativekinase1，PINK1）过表达通过激活自噬受体（OPTN和NDP52）增强自噬信号，从而促进受损线粒体的清除，以此降低Aβ水平。由此可见，p62可以促进Tau蛋白的清除、线粒体自噬能抑制Aβ的异常聚集，从而说明自噬可能与AD的发病过程有关。

（二）运动改善阿尔兹海默症的自噬机制

Aβ沉积和过度磷酸化的tau蛋白的积聚是AD发生的两个主要病理特征。而大量研究证明，Aβ是阿尔兹海默症的重要病理性特征蛋白同时Aβ也被作为治疗AD的重要靶点。从小鼠跑台运动实验中发现跑台运动可减少AD小鼠脑内Aβ水平，缓解AD的认知功能障碍。但是，现有实验数据并不能完全揭示运动减少Aβ沉积的分子机制。鉴于运动对神经细胞自噬的调控作用，以及神经细胞自噬在Aβ清除中扮演的角色，推测运动减少Aβ水平可能与神经细胞自噬的积极调控有关。细胞自噬启动阶段，Beclin1是在自噬前期，被认为可以调控自噬的基因。有研究发现，小鼠进行自由转轮、游泳和跑台运动8周