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急性呼吸窘迫综合征生物学亚型的研究进展及其临床意义

急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)是

由感染、创伤、烧伤、中毒等多种因素引起的严重危及生命的一类临床综合征，

其病理特征主要是气道弥漫性炎症损伤，肺泡-毛细血管屏障的破坏以及非心源

性的肺水肿，最终导致严重的低氧血症和呼吸窘迫等临床症状［1］。目前重症患

者中ARDS的发病率和病死率仍然居高不下，造成了严重的医疗负担和社会经济

负担。一项大型多中心的流行病学调查显示，入住重症监护室的患者中，ARDS

的发病率约为10%,医疗机构内ARDS总体病死率则高达35%〜45%［2］。1994年的

AECC制定的ARDS标准得到了广泛认同。此后，随着十余年的临床实践对ARDS

的认知不断进步，ESICM/ATS/SCCM于2012年对AECC标准进行了修订，提出了A

RDS的柏林定义［3］。2023年5月份《AmJRespirCritCareMed》在线发布了

ARDS全球新定义，引起了广泛关注［4］。因此可以看出，临床综合征的定义不是

一成不变的，而是根据临床医生和研究人员对疾病认知的不断深入而更新。尽管

如此，临床上ARDS的治疗策略仍然有限，病死率居高不下的情况未能得到显著

改善，多数在临床前期被认为很有前景的药物在临床研究多以失败告终［5-6］。

令人遗憾的是，到目前为止，无论病因或严重程度如何，ARDS患者基本上均以

同质方式进行治疗。临床医生及研究人员也越来越清晰地意识到ARDS这一综合

征所具备的异质性特征在其发病机制、临床表现、对治疗的不同反应性等方面发

挥了重要作用，因此也产生了不同的临床结局。

1基于生物学特征进行ARDS亚型分类

既往的临床实践及研究多局限于对ARDS的病因、发病时间、影像学、临床

严重程度等差异的分析，这些亚表型的分析试图帮助临床医生理解ARDS的复杂

性，但在最终的临床实践中，患者并没有明显的显示出基于上述的个体化或精准

治疗的获益情况［7-8］o因此，其很有可能是因为疾病潜在的生物学异质尚未完

全理解，这些研究并没有体现出疾病内在的差异。近年来，随着组学技术、大数

据、生物信息学的快速发展，关于ARDS生物学亚型的研究取得了一定的进展，

建立了亚型区分模型，加深了临床医师对ARDS异质性的认知，并有望可以进一

步指导疾病的临床治疗。

1.1潜在类别分析(Latentclassanalysis,LCA)

LCA是一种用于识别异质人群亚组的统计方法，基于观测到的多个变量，并

试图将个体划分为不同的潜在类别，使得每个类别内的个体在这些变量上的表现

相似，而不同类别之间的表现则有所不同。LCA是一种有效的统计方法，可以用

于识别异质人群亚组，可以帮助研究人员更好地理解不同个体之间的差异。201

4年起，Calfee等多个团队对ARMA、ALVEOLI这两项随机对照研究的数据进行了

LCA分析［9-11］oARMA研究中，将人群分为高炎症亚型(P2)和低炎症亚型(P

1),其主要区分生物标志物为P2亚型中高表达的炎症标志物如IL-6和IL-8、

可溶性肿瘤坏死因子受体1(sTNFR-1)、纤溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1)、

细胞间粘附分子-1(ICAM-1).血管性血友病因子(vWF),以及低水平的碳酸

氢盐、蛋白C(PC)、血小板、白蛋白和葡萄糖。关于ALVEOLI研究的LCA分析

也得出了非常相似的结果。值得注意的是，按照氧合指数(Pa02/Fi02)进行区

分的ARDS严重程度、肾肝功能衰竭的严重程度都无法区分上述基于LCA分析的

这两种亚表型。这也说明，生物学异质性同以往分类标准并不完全契合，有其特

有的性质。Famous等［12］回顾性分析了FACTT研究相关数据，再次证实了二分

类模型(two-class或two-subphenotype)能够最理想地描述ARDS人群。P2亚

型的血浆IL-8、IL-6和sTNFR-1水平较高，但其血清碳酸氢盐和蛋白C水平较

低，这与之前的研究结果一致。这一研究同时还发现，P2亚型的Ang-2和RAGE

血浆水平也较高。源自FACTT数据的3变量模型(IL-8、碳酸氢盐、sTNFR-1)

具有最佳的敏感度和特异度。脓毒症是P2亚型中发生ARDS的最主要危险因素，

而在P1亚型中则为创伤、误吸和肺炎。这些发现也在ARMA和ALVEOLI队列数据

中得到了验证