第十章 青霉素和头孢菌素C-5【67页】.pptxVIP

第二节头孢菌素C生产;可看作是由α-氨基已二酸、半胱氨酸、缬氨酸和醋酸四部分结合而成;头孢菌素C(CephalosporinC，简称头C或CPC)是由Newton和Abraham于1953年继青霉素之后，在自然界中发现的第二种类型的β-内酰胺抗生素，

头孢菌素C与青霉素类结构的不同在于母核7-氨基头孢烯酸(7-ACA)取代了6-氨基青霉烷酸(6-APA)，这种差异使头孢类抗生素可以耐青霉素酶，在化学与生物学性质上与青霉素有许多共同特征，抗菌作用机制也是抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成，对人体安全低毒。

由于头孢菌素C抗菌活性低，在半合成青霉素启示下，通过结构改造获得了很多更有效的半合成头孢菌素，因此头孢菌素C是目前各种半合成头孢菌素的起始原料之一，目前临床上应用的都是它们的半合成衍生物。;头孢菌素的分类;头孢菌素C的工业生产;一、头孢菌素C生产菌种(一)菌种来源;一、头孢菌素C生产菌种(二)菌种选育;Cephalosporiumacremonium的气生菌丝和孢子囊;Cephalosporiumacremonium的菌丝和节孢子;一、头孢菌素C生产菌种(三)菌种保存;二、头孢菌素C生物合成与代谢调控

(一)生物合成概述;头孢菌素C的生物合成途径;二、头孢菌素C生物合成与代谢调控

(二)顶头孢霉的硫代谢;二、头孢菌素C生物合成与代谢调控

(三)生物合成的调控;二、头孢菌素C生物合成与代谢调控

(三)生物合成的调控;二、头孢菌素C生物合成与代谢调控

(三)生物合成的调控;三、头孢菌素C的发酵

(一)发酵培养基;三、头孢菌素C的发酵

(一)发酵培养基;三、头孢菌素C的发酵(一)发酵培养基;三、头孢菌素C的发酵

(二)通气与搅拌;三、头孢菌素C的发酵(二)通气与搅拌;三、头孢菌素C的发酵

(三)菌丝生长速率;三、头孢菌素C的发酵

(四)菌丝形态;Cephalosporiumacremonium的菌丝和节孢子;顶头孢霉菌株形成节孢子能力与头孢菌素C生产能力的关系;三、头孢菌素C的发酵

(五)发酵终点的确定;头孢菌素C的工业生产;四、头孢菌素C的分离纯化工艺;目前主要采用多种分离纯化方法相结合的生产工艺。即先用大孔网状吸附剂从发酵液中初步分离出头C，然后经离子交换法纯化，最后采用络盐沉淀法进行结晶。;(一)发酵液预处理;(二)吸附??解吸;(三)纯化;(四)沉淀结晶;(四)沉淀结晶;四.头孢菌素类及半合成头孢菌素类;2.稳定性：;4.结构改造：对头孢菌素C进行结构改造，

增强抗菌活性，扩大抗菌谱，

发展了第一、二、三、四…代头孢菌素。;头孢菌素可进行结构改造的部位有以下四处：

????（Ⅰ）7位酰胺侧链。是决定抗菌谱的基团，

可扩大抗菌谱，提高活性。

????（Ⅱ）7α-氢原子。以甲氧基取代可以增加

β-内酰胺环的稳定性。

????（Ⅲ）氢化噻唑环中的硫原子。对抗菌活性

有影响。

????（Ⅳ）3位上的取代基。影响药物的药代动力学

性质，提高活性。

;Ⅰ部位是7位酰胺基取代基R：

????7位侧链上引入亲脂性基团，如苯环、噻吩、

含氮杂环，并在3位引入杂环，可扩大抗菌谱，

并增强抗菌活性，

如：头孢噻吩（Cefalothin）、头孢噻啶

（Cefaloridine）和头孢唑林（Cefazolin）等。

;头孢噻吩;7位酰胺基的α－位引入亲水性基团－SO3H，

－NH2，－COOH，可扩大抗菌谱，得到广谱头

孢菌素。

如果同时改变3位上的取代基，用-CH3、-Cl或

含氮杂环取代，除改进口服吸收外还扩大了抗

菌谱。如：头孢氨苄（Cefalexin）、头孢羟氨

苄(Cefadoxil)、头孢拉定(Cefradine)、头孢克

洛（Cefaclor）、头孢哌酮（Cefoperazone），

头孢磺啶（Cefsulodin）等。

;头孢氨苄;头孢克洛;具有7位顺式－甲氧亚氨基－2－氨基噻唑侧链，

可提高药物对β-内酰胺酶的稳定性，增强对革

兰氏阴性菌外膜的渗透，从而扩大了抗菌谱。

许多第三代头孢菌素都具有氨基噻唑侧链，

如：头孢克肟（Cefixime）、头孢噻肟、

头孢甲肟（Cefmenoxime）等。;头孢甲肟;Ⅱ部位：

????引入7α-甲氧基，增加了药物对－内酰

胺酶的稳定性，头孢西丁（Cefoxitin）等

一系列头霉素对β－内酰胺酶非常稳定。;（Ⅱ）7α-氢原子。

当培养基中含有丰富的玉米浆时，其中所含的有机酸可以作为前期菌丝生长的优良碳源，就没有必要加大其他糖类。

性，并改善药物在体内的吸收、分布等药物代

（Ⅱ）7α-氢原子。

β-内酰胺酶抑制剂也属于非