MEKK3的研究进展完整版.docx

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MEKK3的研究进展

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2（湖南省妇幼保健院，湖南长沙410008）

摘要：有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶3即MEKK3（mitogen-activatedproteinkinase/extracellularsignal-regulatedkinasekinasekinase3）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，隶属于家族（）。在特定条件下，MEKK3可以通过活化信号通路中下游的信号分子，对细胞的形成、增殖以及凋亡产生一定的调控作用，MEKK3参与包含等信号通路，与众多肿瘤的形成及发展有密切的关系。MEKK3同时也参与炎症和免疫应答，可促进IL-6等细胞因子的表达，启动及放大炎症反应。现就MEKK3的分子结构、活化机制、在信号通路及免疫调节中所起的所起的关键作用及相关作用机制行相关综述。

关键词：有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶3，信号转导，免疫调节

将细胞外刺激信号传递到细胞内相应蛋白并作出应答且在细胞凋亡、运动、增殖、分化等众多生理过程中均有参与的信号途径，即为有丝分裂原活化蛋白激酶（）信号途径。是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于家族（），全称为有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶3（），其广泛存在于人体各种组织及器官中。MEKK3可以通过激活不同的信号通路，有效调控细胞的形成、增殖以及凋亡，在细胞免疫应答以及调节方面发挥重要生理作用。

一、MEKK3的分子结构

MEKK3最早于1996年由Johnson等[1]从NIH-3T3细胞中克隆获得。该激酶由626个氨基酸组成，分子量约为78～80kD。目前发现MEEK3蛋白发挥生理功能主要依赖两个结构域，一个是位于氨基端的PB1结构域，另一个是位于羧基端的活化环结构域。PB1结构域主要是起调节作用，在该结构的影响下，可结合其他分子，构成具有一定特异性特征的二聚体，其作用是提高信号通路中细胞信号传递的准确性[2]。而位于羧基端的活化环结构域含有特异性的丝氨酸/苏氨酸残基位点，通过这个结构域中不同位点的磷酸化，使MEKK3活化并参与细胞内信号传导，产生不同的生理作用。

二、作用

1、信号通路

真核细胞进化过程中，MAPK是一种保守存在的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。对于介导细胞反应而言，信号途径非常关键，其可参与到细胞质功能活动中，同时对基因的表达调控也具有很大的影响，同时其在细胞增殖、生长、分化过程中也有参与，可对细胞的炎性反应及其变化过程产生一定的调控作用[3]。MEKK3是MAPKs家族中典型的蛋白激酶分子，其可对内皮细胞增殖、凋亡，肌细胞形成、免疫应答、炎症反应等产生一定的调控作用，同时也可促进信号通路活化，包含等[3]，与众多恶性肿瘤也密切相关[4]。

通过深入研究后发现，在以下信号转导途径中都起到了一定的调控作用：

（1）MAPKs信号途径：通常情况下需将细胞表面信号转导至细胞核中时，可通过信号途径实现。胚胎发育、细胞凋亡及增殖等过程也有该信号途径的参与。MAPKs信号途径需通过三级酶促级联反应的调控而激活，即MAPK的活性和功能受上游蛋白激酶促丝裂原活化蛋白激酶蛋白激酶（MAPkinaseskinases，MAPKK）以及促丝裂原活化蛋白激酶蛋白激酶激酶（MAPkinaseskinaseskinases，MAPKKK）的逐级调节。信号途径被激活后，即可对转录因子产生作用，从而对相应的基因表达进行调节。通过对深入研究后，发现了ERK1/2、JNK、P38、ERK5等四个亚家族成员[5]。

①ERK1/2：年时，等[6]经过深入研究后发现了，其也是被报道的第1个成员。对于哺乳动物而言，相关的信号途径在所有途径中最为经典。MEKK3磷酸化ERK途径中的MEK（ERKKinase）后，可将MEK作为上游激酶，将酪氨酸、苏氨酸双磷酸化处理后，途径被激活[7,8]。对于MEKK3活化而言，影响最大的氨基酸即为位于526位点的丝氨酸和位于530位点的苏氨酸，若其在活化过程中产生突变，将会导致MEKK3催化活性降低，严重时将会导致催化活性消失，目前研究表明依赖MEKK3的ERK途径中必需活化526位点丝氨酸[9]。

②ERK5：继发现了ERK1/2后，又有学者提出了ERK5也属于MAPK家族，其主要在部分生长因子、应激作用下被激活[10,11]。MEKK3蛋白N端的PB1结构域结合MEK5后，即可得到二聚体信号复合物，从而使ERK5被活化，可影响早期胚胎心血管系统的形成、完善，同时也能够对内皮细胞调控、肌细胞生长产生一定的作用机制。当活化程度较高时，将会导致机体出现心肌肥大现象，进而引起扩张型心肌病。已有相关体外实验研究证实ERK5途径的激活与家族性高血压的发病过程高度相关[12,13]。

③JNK:Lee等提出了JL