全身治疗结合原发灶放疗在Ⅳ期非小细胞肺癌中的应用研究.docx

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全身治疗结合原发灶放疗在Ⅳ期非小细胞肺癌中的应用研究

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摘要：Ⅳ期NSCLC是一类异质性很强的疾病。以往在Ⅳ期NSCLC治疗中，放疗常作为姑息治疗的手段，但随着近年来放疗技术的进步，靶向、免疫新药物的出现，各治疗相互配合带来了新的希望。本文总结近年来放疗结合其他全身治疗的研究应用进展。

关键词：全身治疗放疗Ⅳ期非小细胞肺癌

2020年的统计数据显示，全球新发癌症病例1929万例，死亡病例996万例[1]，肺癌发病率从全球第一退居全球第二，但死亡率仍然位居榜首。肺癌患者中80％以上为非小细胞肺癌(NSCLC)，其中约40.0%-50.0%的肺癌患者在初诊时已出现远处转移[2]，Ⅳ期NSCLC。Ⅳ期NSCLC以往的标准治疗是以铂类为基础的双药联合方案化疗，大多数患者的中位生存期仅为8-10个月[3]。尽管近年来出现靶向药物治疗、免疫检查点抑制剂（ICIs）等新治疗手段，但未能惠及所有的Ⅳ期NSCLC患者。随着放疗技术的革新进步，对放疗结合其他全身治疗进行了一系列的研究，以期使更多的Ⅳ期NSCLC患者提高生存期。本综述总结近年来在全身治疗基础上加入局部放疗在Ⅳ期NSCLC应用的研究及理论基础。

放疗结合化疗:放疗导致的肿瘤细胞DNA直接和间接损伤是放疗杀灭肿瘤细胞的主要方式。可以使DNA更易受到放射线损伤的药物均能增强放疗敏感性，而大部分化疗药物具有此作用，实现的途径主要有：直接损伤肿瘤细胞的DNA并抑制其修复；影响肿瘤细胞周期及抑制其增殖，杀灭乏氧的肿瘤细胞。

相关的研究进展有：2016年发表在TheLancetOncology上的一项II期多中心随机对照临床研究，对于晚期非小细胞肺癌寡转移的治疗，一线治疗后没有进展的患者，加入局部巩固治疗，可以提高患者的无进展生存时间。在中位PFS方面，局部巩固强化治疗组与维持治疗组分别为11.9M和3.9M[4]。吕家华等人的研究结论提示：Ⅳ期NSCLC患者为胸内寡转移灶的，行调强放疗联合同期化疗及巩固化疗，可以获得了较好的近期疗效及长期生存，不良反应大多可耐受[5]。对于非寡转移Ⅳ期非小细胞肺癌进行胸部三维放疗，贵阳医学院进行的一项研究得出结论：原发肿瘤体积、肿瘤放疗剂量、治疗后KPS和化疗疗效等为影响非寡转移的Ⅳ期非小细胞肺癌患者的独立因素[6]。非寡转移的Ⅳ期NSCLC患者在有效的系统化疗基础上继续原发灶放疗，可以从中得到生存获益。

放疗结合靶向药物治疗:肺癌驱动基因中发生率最高的是表皮生长因子受体（EGFR），EGFR总突变率约为30%左右，从中国的38.4%到欧洲的14.1%，肺腺癌突变率更高[7]。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是针对EGFR驱动基因阳性的靶向药物，由于良好的疗效使其成为EGFR突变的Ⅳ期NSCLC的一线治疗。然而，患者靶向治疗一段时间后，绝大部分患者都会出现耐药导致疾病进展。关于靶向治疗后疾病进展的规律研究，益汤等发表在lungcancer的文章中指出：关于非小细胞肺癌EGFR-TKI联合放疗的疾病进展规律为在原发部位进展的患者超过1/3，这表明这部分患者可能受益于局部治疗。出现了较大的肿瘤收缩是在TKI治疗启动后的头两个月[8]。因此放疗介入的时机可以考虑在这个时间点之后且在疾病进展之前加入。此外，有研究表明，EGFR的信号传导会导致肿瘤细胞对放疗耐受从而影响治疗疗效，通过使EGFR失活可以让肿瘤细胞对放化疗变得敏感[8]。因此EGFR抑制剂通过对通路的传导抑制，达到放疗的增敏作用。

因此临床上开展了一系列放疗联合靶向治疗的研究，如在耐药后或一线治疗时。关于TKI耐药后联合放疗的研究:在中国香港，Chan等进行了一项的回顾性研究：TKI治疗后寡进展（≤3个进展灶）的EGFR阳性Ⅳ期NSCLC患者，实验组行进展研究灶放疗联合原TKI治疗，对照组行单纯化疗，对比两组疗效.试验结果显示放疗是患者预后的独立影响因素；放疗联合TKI治疗的疗效优于化疗[10]。2019年ASTRO报道一项对驱动基因阳性寡转移进展的NSCLC进行放疗或不进行放疗，81例患者，局部消融放疗NSCLC患者靶向时间由8.7M延长至17.3M（p＜0.001）（2019ASTRO）。关于TKI联合放疗在一线治疗中的研究：中国台湾的Chang等回顾性分析了一线TKI治疗有效的25例晚期NSCLC患者，联合螺旋断层放疗，结果显示为TKI治疗联合放疗优于既往单药TKI治疗[11]。2019年世界肺癌大会多中心随机对照研究，EGFR突变患者3个月EGFR-TKI治疗后未进展患者随机分组61名患者,对比原发