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肺癌内科治疗难点解析

对于晚期非小细胞肺癌NSCLC，主要治疗手段是以化疗或靶向治疗为主的全身治疗，辅以手术和放疗等局部治疗。表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂（EGFRTKI）是EGFR突变晚期患者的标准治疗，无进展生存期约9-13个月，OS约20-36个月。亚裔NSCLC患者较高加索裔患者有更长的OS期，其中一个原因是前者EGFR突变率更高，接受EGFRTKI治疗能获得更长生存期。本届亚太肺癌大会就当前内科治疗4大难点进行了探讨。

TKI耐药的处理T790M基因突变（占TKI耐药约一半）小细胞肺癌转化cMET基因扩增上皮-间质转化（EMT）EGFRTKI耐药

AZD9291（第三代EGFRTKI）临床前研究显示其可有效抑制EGFRTKI敏感突变和T790M突变。2014年ASCO上报告的I期研究中，199例EGFR突变阳性NSCLC在既往TKI治疗失败后，分别接受了20-240mg/d共5个剂量水平的AZD9291治疗；无剂量限制性毒副反应；177例可评价患者中，疾病控制率DCR为51%，其中T790M突变阳性的89例患者DCR为96%,客观有效率ORR为64%，而突变阴性的43例患者DCR仅为23%。《新英格兰医学杂志》报告了新一代ALKTKI—ceritinib治疗ALK融合阳性NSCLC的I期研究结果（无论既往是否接受过克唑替尼治疗），ceritinib最大耐受剂量为750mg/d。在114至少接受400mg/d的NSCLC中，ORR为58%,中位PFS期为

7个月；其中在80例既往接受过克唑替尼治疗的患者中，ORR为56%。目前大量新一代的ALK--TKI，主要包括alectinib，AP26113，ASP3026，NMS-E628，PF陆续出现。研究者围绕这些TKI在研究中。

12号密码子突变激活HRAS基因13号密码子突变激活KRAS基因（致瘤能力G13X＜G12D＜G12C≤G12V、G12R）61号密码子突变激活NRAS基因KRAS突变肺癌患者的预后差（G12V突变患者G12V预后更差），多见于黏液型（或非黏液型）细支气管肺泡癌（BAC）基础研究发现KRASG12D突变可以激活P13k和MEK通路，G12v降低生长因子依赖的AKT通路活性。不同的RAS突变具有不同的致瘤能力。针对KRAS突变肺癌，治疗手段包括以下几种。1、翻译修饰水平的干预，即法尼基转移酶抑制剂，如RCE1、ICMT抑制剂以及PDE小分子抑制剂等。

对RAS功能的直接抑制，包括恢复GTPase的水解作用，可以共价结合G12C的小分子以及阻断RAS与GDP/GTP的结合等。3.抑制下游信号通路，主要包括RAF/MEK/ERK通路，RalGDS(一种RAS相关蛋白Ral的GTP/GDP交换因子）、细胞周期蛋白D1、核因子活化B细胞K轻链增强子（NF-KB）、myc基因等。此外RAF和P13K抑制剂正在进行临床评价中。

肺鳞癌的治疗现状

随后进行克隆形成实验，发现转染ARAFS214F的细胞克隆形成能力明显增加，能显著增加磷酸化MEK（p-MEK）的蛋白水平，并且对索拉非尼治疗敏感。尽管二代测序有助发现新治疗靶点，但仍存在很多挑战：1.卡博内教授发现，少见突变须确定测序样本数，以肺腺癌NRAS基因0.4%突变率为例，为保证90%的效力，NRAS突变需要检测1万个样本；2.某些区域如重复序列区的易位目前无法检测到；3.对于很多新发现基因组变异尚无有效靶向药物。此外正如本次讨论的TKI耐药问题、肺鳞癌治疗选择少，KRAS突变NSCLC尚无特别有效靶向治疗，仍有约一半NSCLC