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STAT3与肿瘤的治疗

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肿瘤的发生、发展涉及到许多信号途径，但这些信号途径最终将集中于有限的转录因子。阻断一个转录因子，即可以阻断调控该转录因子上游多种异常的肿瘤信号途径。因此，阻断转录因子可能是治疗肿瘤的最为有效方法之一。

细胞信号转导中，转录活化因子通路是当前有关细胞生物活化中细胞因子研究领域的热点之一。其中STATs信号途径的激活在正常生理状态下，是快速而短暂的，但对于细胞的生理功能起着关键性作用。

STATs尤其是STAT3被激活后可诱导与细胞增殖、分化、凋亡密切相关基因的异常高表达，促进细胞增殖、恶性转化、阻碍细胞凋亡，表现出致癌作用。STAT3直接与肿瘤的形成相关，是进行肿瘤干预治疗的一种新的靶分子。

1直接阻断STAT3

越来越多的学者把肿瘤靶向治疗的目光聚集在研究STAT3分子特异性抑制剂上。一些研究得出结论，STAT3分子特异性抑制剂必须具备两种要求：①直接并特异性地抑制STAT3功能，②具有良好的药代及药效动力学特点。Turkson等基于STAT3结构特点设计出一种STAT3特异性抑制剂，它可以抑制人类乳腺癌等肿瘤细胞的STAT3活性，从而诱导肿瘤细胞凋亡、抑制其生长，且对正常细胞无不良影响，是理想的肿瘤治疗物质。另外一些学者基于STAT3信号通路建立了高通量药物筛选细胞模型，从大量化学物质中初步筛选出一些特异作用于STAT3的成分，再通过生物化学方法对筛选出来的物质进行修饰和加工，从而开发出适合临床应用的特异性STAT3抑制药物。

阿替莫德，是一种免疫调节药，可以阻止细胞STAT3的磷酸化，可抑制急性淋巴瘤的增殖。同一研究还表明[1]，有组织转移的癌细胞比没有转移的癌细胞对阿替莫德更敏感。在多发性骨髓瘤的研究中，阿替莫德同样可阻止STAT3的磷酸化，使癌细胞周期停滞在G0/G1期，抑制了细胞的增殖。通过抑制抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL的表达，诱导多发性骨髓瘤细胞的凋亡。

2酪氨酸激酶抑制剂

STAT3信号转导途径上游的细胞表面受体或酪氨酸激酶在STAT3活化中起着重要作用，阻断STAT3途径上游信号，亦可抑制STAT3通路。用AG490作用正常卵巢细胞、人皮肤成纤维细胞和正常乳腺细胞后，细胞的增殖和凋亡不受影响。而AG490能够显著抑制肿瘤细胞的生长，诱导肿瘤细胞的凋亡，有望成为新的肿瘤分子治疗药物。

3寡核苷酸和小分子干扰性RNA

STAT3特异性寡核苷酸通过与STAT3mRNA结合，阻止STAT3的翻译，或通过与活化状态的STAT3分子竞争结合DNA位点，减少与靶基因启动子结合的STAT3数量来阻断STAT3通路。

3.1反义寡核苷酸

STAT3反义寡核苷酸含有12～25个碱基，能与STAT3mRNA结合，阻止STAT3的翻译。用反义STAT3处理非小细胞肺癌细胞株A549和H358，细胞中STAT3与DNA结合能力完全缺失，使细胞发生凋亡。这表明反义STAT3可以作为针对高表达STAT3恶性肿瘤的又一分子工具。寡核昔酸制备技术简单，是目前STAT3与肿瘤关系研究中广泛采用的方法。jing等[2]设计出一种富含鸟嘌啉的寡核昔酸，分子内形成四联体结构，又称为四联体寡核昔酸，这种寡核昔酸能明显抑制肿瘤细胞中STAT3的激活，下调Bcl-xL蛋白的表达，促进裸鼠体内肿瘤细胞的凋亡。

3.2诱骗寡核苷酸

STAT3诱骗寡核苷酸在细胞中能够竞争性结合活化的STAT3，减少STAT3与特异性反应元件的结合，从而阻断STAT3信号途径，有望成为STAT3高表达肿瘤分子治疗新的策略。

3.3小分子干扰性RNA

小分子干扰性RNA(smallinterferingRNA，siRNA)是一种短链双螺旋RNA分子，可结合于特异性mRNA上并促进其降解，干扰RNA转录过程，抑制基因的表达。Gao等发现[3]，STAT3特异性siRNA可沉默STAT3基因，并下调其下游基因的表达，诱导人类前列腺癌细胞调亡，抑制其生长。使用siRNA沉默STAT3基因，也是STAT3异常活化肿瘤的一种新的治疗方法。

参考文献

[1]ShailubhaiK,DheerS,PickerD,etal.Atiprimodisaninhibitorofcancercellproliferationandangiogenesis[J].JExpTherOncol,2004,4(4):267-279.

[2]JingN,LiY,XiongW,etal.G-quartetoligonucleotides:anewclassofsignaltransducerandactivatoroftranscription3inhibitorsthatsuppressesgrowthofprostateandbreasttumorsthrou