手性药物的生物合成课件.ppt

手性药物的生物合成;1.手性药物的研究意义－1;1.手性药物的研究意义－2;一、手性化学;1848年Pasteur（巴斯德法国化学家）在显微镜下用

镊子将外消旋酒石酸拆分成右旋和左旋酒石酸。;物质分子能否与其镜象完全重叠（是否有手性），可从分子中有无对称因素来判断。;手性碳原子：与碳原子相连的四个原子或原子团如果各不相同，该碳原子就被称为手性碳原子或不对称碳原子，用C*表示。该碳原子被称为不对称中心或手性中心。

一个化合物的分子与其镜像不能互相叠合，则必然存在一个与镜像相应的化合物，这两个化合物之间的关系，相当于左手和右手的关系，即互相对映。这种互相对应的两个化合物成为对映异构体（enantiomers）。这类化合物分子成为手性分子（chiralmolecule）。不具有对称面和对称中心的分子有一个重要的特点，就是实体和镜象不能重叠，镜面不对称性是识别手性分子与非手性分子的基本标志。

;实验事实：;一、外消旋体

等量的左旋体和右旋体的混合物称为外消旋体，一般用（±或dl）来表示。无旋光性。

外消旋体与对映体的比较（以乳酸为例）：

旋光性物理性质化学性质生理作用

外消旋体不旋光mp18℃基本相同各自发挥其左右

对映体旋光mp53℃基本相同旋体的生理功能;

对映关系：Ⅰ与Ⅱ；Ⅲ与Ⅳ

非对映关系：Ⅰ与Ⅲ、Ⅰ与Ⅳ、Ⅱ与Ⅲ、Ⅱ与Ⅳ

;非对映异构体（diastereoisomers）是指分子具有二个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的立体异构体。非对映异构体的化学性质基本上根同，但是物理性质却不同。

内消旋体（mesomer）是指分子内具有2个或多个非对称中心，但又有其他对称因素，如对称面等存在，因而使整个分子不具有对称性，没有对映异构体存在，用meso表示。;非对映异构体的特征：

1°物理性质不同（熔点、沸点、溶解度等）。

2°比旋光度不同。

3°旋光方向可能相同也可能不同。

4°化学性质相似，但反应速度有差异。;外消旋体与内消旋体：;分子中原子在空间的不同排列和连接方式称为构型。

构型的命名???主要有两种，即DL命名法和RS命名法。;手性药物的表示方法－2;手性药物的表示方法－2;手性药物作用的立体选择性;对映体过量;

手性药物拆分及分析技术;手性药物拆分及分析的重要性;手性化合物的分离分析方法;二、手性药物的生物活性;1、手性药物的三点作用模式;手性分子的B、C、D三个基团与受体分子的活性作用点X、Y、Z结合，是高活性对映体（优映体）。;2、手性药物的立体构型与内在活性;对映体之间亲和力对数的差值称为优/劣指数（EI=lg(affeu)-lg(affdis)）。优/劣指数与优映体亲和力作图产生的直线往往有显著的相关性（EI=a+blg(affeu)），这些直线的斜率b称为优/劣亲和力商（EAQ）。

一对对映体在体内外的ER值未必相同，有时甚至有很大的差异。

对映体在体内ED50值的比值作为优/劣比可综合反映药物在药效学与药物动力学上的立体选择性，体外的比值仅能反映药物的药效学立体选择性。

与药效学相比，对映体之间的药物动力学参数差别不是很大，通常是1～3倍。除了这两方面的因素外，其他环节也可能导致体内外ER值的差异，主要原因是这些药物可在体内发生构型转变。;3、手性药物的生物活性类型;3.1对映体有相同的药理活性;抗心率失常药氟卡尼（Flecainide）;3.2对映体活性类型相同但强度不同;对映体活性类型相同但强度不同;只有一个对映体有药理活性;肾上腺素能药物;二氢吡啶类钙拮抗剂;甲基多巴（Methyldopa）;肝保护剂联苯双酯;3.3对映体有不同或相反的药理活性;一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂;一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂;对映体具有相反的作用;一种对映体主要具有治疗作用，

另一种对映体主要产生副作用;一种对映体主要具有治疗作用，

另一种对映体主要产生副作用;一种对映体主要具有治疗作用，

另一种对映体主要产生副作用;两种对映体可产生类型不同的药理作用，

都可作为治疗药;两种对映体可产生类型不同的药理作用，

都可作为治疗药;两种对映体可产生类型不同的药理作用，

都可作为治疗药;对映体作用的互补性;4、手性药物的药代动力学;药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄和与血浆蛋白的结合，本质上是机体的某些生物大分子如细胞膜、血浆蛋白、运载蛋白和药物代谢酶等与药物分子的相互作用。生物大分子多为手