己糖激酶-2糖酵解过载对糖尿病及缺血再灌注损伤的研究进展1.docx

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己糖激酶-2糖酵解过载对糖尿病及缺血再灌注损伤的研究进展1

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摘要：己糖激酶-2（Hexokinase-2，HK2）最近被发现可以在高血糖中通过糖酵解产生更多的代谢通量，其主要是通过葡萄糖介导的HK2的稳定到蛋白质的水解来完成。而这导致糖酵解中间体的异常增加，引起线粒体功能障碍和己糖胺、蛋白激酶C和二羰基应激途径的激活。HK2相关的糖酵解过载解释了糖尿病与血管并发症相关的组织特异性发病机制，并在缺血再灌注损伤和细胞衰老的发病机制中起重要作用。这一新的致病机制假说为糖尿病的治疗提供了新的思路。

关键词：己糖激酶-2，糖酵解过载，糖尿病，缺血再灌注。

Researchprogressofhexokinase-2glycolysisoverloadondiabetesmellitusandischemia-reperfusioninjury

Abstract:Hexokinase-2(HK2)hasrecentlybeenfoundtoproducemoremetabolicfluxthroughglycolysisinhyperglycemia,mainlythroughglucose-mediatedstabilizationofHK2toproteinhydrolysis.Thisleadstoabnormalincreaseofglycolysisintermediatesorglycolysisoverload,causingmitochondrialdysfunctionandactivationofhexosamine,proteinkinaseCanddicarbonylstresspathways.HK2-relatedglycolysisoverloadexplainsthetissue-specificpathogenesisofdiabetesmellitusassociatedwithvascularcomplicationsandplaysanimportantroleinthepathogenesisofischemia-reperfusioninjuryandcellaging.Thisnewhypothesisprovidesnewideasandtargetsforthetreatmentofdiabetesmellitus.

Keywords:Hexokinase-2,Glycolysisoverload,diabetes,ischemia-reperfusion.

葡萄糖的代谢是由一个或者多个己糖激酶同工酶通过葡萄糖转运蛋白（GLUTs）和葡萄糖-6-磷酸（G6P）摄取进入细胞内[1,2]。随后，G6P在糖酵解过程中主要进一步代谢为丙酮酸，一小部分由戊糖-5-磷酸途径代谢为核糖-5-磷酸，丙酮酸在三羧酸循环中进一步代谢为二氧化碳。葡萄糖代谢速率最高的组织，如大脑、心脏、和骨骼肌，糖酵解酶的浓度相应也很高。组织中糖酵解通量的变化与糖酵解的丰度和活性的变化相匹配，以实现糖酵解中间体在体内稳定浓度的微小变化[3]。最近的研究表明，当糖酵解的控制受损时，HK2的异常增加起着关键作用。在这种情况下，G6P和下游糖酵解中间体的异常增加是高血糖与糖尿病、缺血再灌注损伤和细胞衰老相关的组织特异性慢性发病机制的关键因素，而我们将这种破坏状态称为糖酵解过载[4-6]。本文就糖酵解过载的原因及其导致糖尿病、缺血再灌注损伤和细胞衰老的证据作一综述。

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糖酵解过载

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HK2的分子特性

与其他HKs相比，HK2的两个独特的分子和功能特性在糖酵解失调中具有重要作用。高糖浓度下HK2对蛋白水解的稳定作用是通过葡萄糖与N-和C-末端结构域结合介导的，增加酶的稳定性，并通过伴侣蛋白介导的自噬基序712QRFEK716在C-末端结构域的掩蔽作用，从结合到热休克蛋白同源物70[7,8]。在葡萄糖浓度较高的细胞内，HK2降解更为稳定，HK2的周转率是HK1的5倍，因此，HK2蛋白丰度的变化可能对己糖激酶的总活性有显著影响；这两种HK通常在葡萄糖底物饱和的条件下原位发挥作用[9,10]。

在正常的糖酵解代谢条件下，HK2在线粒体外膜上的电压依赖性阴离子通道(VDAC)的介导下与线粒体膜不稳定的连接。

VDAC为HK2从线粒体膜内空间进入ATP，形成G6P提供了通道[11]。随着G6P浓度的不断增加，HK2发生位移，VDAC