瑞金医院牵头口服胰岛素Ⅲ期临床试验正式启动！不打针的胰岛素距离上市还有多远？.pdfVIP

瑞金医院牵头口服胰岛素Ⅲ期临床试验正式启动！不打针的胰

岛素距离上市还有多远？

近日，由上海交通大学医学院附属瑞金医院宁光院士牵头的“在

口服降糖药疗效不佳的2型糖尿病受试者中评估联合重组人胰岛素肠

溶胶囊治疗的有效性和安全性III期临床研究（1类新药）”网络研究

者会议顺利召开，意味着口服胰岛素离糖尿病患者更近了一步，然而

口服胰岛素逐渐走进大众的视野却也经历了一番波折。

胰岛素注射制剂的尴尬迫使人类探索新的给药方式

1922年Banting发现胰岛素以来，胰岛素一直是广大糖尿病患者

最为有效的治疗手段之一。尽管人类通过改变胰岛素的结构改变胰岛

素的药代动力学，但无论是动物胰岛素、人胰岛素还是胰岛素类似物

都无法避开皮下注射的尴尬，随之而来的皮下硬结乃至感染等问题也

层出不穷，也因此患者注射胰岛素的依从性并不尽如意。因此，人类

也在不断探索胰岛素新的给药方式来造福广大患者，口服胰岛素似乎

就能避免上述的尴尬。

胰岛素蛋白质的本质是口服胰岛素需要克服的关键关卡

众所周知，胰岛素的本质是蛋白质，属于大分子蛋白，如果胰岛

素经口服给药，由肠胃道吸收进入血液，需要克服胃液的强酸性环境

（极低的pH值）能降解或破坏胰岛素蛋白质，使其失去生物活性；小

肠内存在的大量蛋白酶能分解胰岛素蛋白质、使其失活，此外，大分

子蛋白质药物分子很难通过肠道上皮细胞吸收。因此，想要胰岛素安

全到达靶器官发挥作用，首先需要克服的是胰岛素不被消化道消化，

即便胰岛素不被消化道消化，这部分胰岛素又如何通过消化系统到达

作用靶点也是一大难题，最后还需要克服药物吸收的个体差异性。

现行口服胰岛素的工作原理

目前已通过各种工艺尝试了不同的方法来克服上述障碍，也各有

利弊，主要的方法有：

1.将胰岛素粘接在聚合物包裹的纳米颗粒中，如壳聚糖、聚乳酸-

乙醇酸(PLGA)和藻酸盐[1-6]，允许肠道的淋巴循环吸收[7]，这种方法

取决于结肠中胰岛素的吸收，但这种方法因为吸收太迟并无法纠正胰

岛素第一时相的分泌不足；

2.另一种方法是将胰岛素与蛋白酶抑制剂（如杆菌肽，甘胆酸钠

和迷彩灭蚊剂甲磺酸盐）共同给药[8]，这样可提高胰岛素的吸收率。

但是，这种方法的长期疗效尚不清楚；

3.最后一种方法是将胰岛素进行聚乙二醇化或添加聚乙二醇进行

修饰，从而改变胰岛素药代动力学，防止消化酶酶的降解，增加胰岛

素的吸收[9]。

其他的方法还有利用渗透增强剂，例如脂肪酸盐[10]，紧密连接

毒素（ZOT）[11]，和N-(4-氯水杨酸)-4-氨基丁酸(4-CNAB)[12]。这

些渗透促进剂可能导致局部炎症和胃肠感染[12]。

新进展：口服胰岛素临床研究百花齐放

目前部分口服胰岛素已完成了临床研究，并且已经取得了良好的

研究结果（详细见表1）。总而言之，口服胰岛素是目前糖尿病治疗的

福音，但也面临极大的挑战，即口服胰岛素吸收的生理障碍，低生物

利用度和低生物效力以及患者间的差异性。然而，现行的验证性的研

究和早期临床研究让我们对口服胰岛素发挥效用充满希望！

表1当前口服胰岛素的临床研究及进展

文/晨少

责编/陈年老刘

参考文献：

1.AspdenTJ,MasonJD,JonesNS:Chitosanasanasal

deliverysystem:theeffectofchitosansolutionsoninvitroandin

vivomucociliarytransportratesinhumanturbinatesand

volunteers.JPharmSci1997,86:509-513.

2.MathiowitzE,JacobJS,JongYS,etal:Biologicallyerodible

microspheresaspotentialoraldrugdeliverysystems.Nature

1997,386:410-414.

3.DamgeC,MichaelC,A