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必威体育精装版：流感抗病毒药物治疗进展

流感病毒属于正黏病毒科，为有包膜的负链RNA病毒，根据抗原特性可分为甲型、乙型、丙型和丁型流感病毒，其中对人类健康威胁最大的是甲型流感病毒。据世界卫生组织估计，流感在全球每年导致29万~65万例呼吸道疾病相关死亡。我国流行病学数据表明，在2010—

2011至2014—2015年流感季，中国平均每年有8.8万例流感相关超额死亡。在甲型流感病毒中，H1N1和H3N2亚型可引起季节性和大流行性感染。由于流感病毒具有突变迅速以及抗原变化难以预测等特点，疫苗生产往往具有滞后性，无法为人群提供最及时有效的保护。

根据我国《流行性感冒诊疗方案(2020年版)》,“对于重症或有重症流感高危因素的流感样病例，应当尽早给予抗流感病毒经验性治疗”,以减少并发症，降低病死率。因此，抗流感病毒的药物治疗仍是流感治疗的重要策略。

目前，已被美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准用于流感治疗的小分子抗病毒药物包括神经氨酸酶抑制剂(neuraminidaseinhibitor,NAI)、M2离子通道抑制剂和病毒RNA聚合酶抑制剂(巴洛沙韦)。然而，由于流感病毒对M2离子通道抑制剂广泛耐药，该类药物已不再被推荐用于临床流感的治疗；NAI的代表性药物奥司他韦仅在症状出现后48h内开始使用有效，一些病毒突变也已显示出对其的耐药性。因此，迫切需要寻求更多针对流感病毒治疗的药物。

本文通过查阅近年来流感治疗领域必威体育精装版进展的相关文献，并对它们进行总结概括，分别介绍长效NAI、病毒RNA聚合酶抑制剂、病毒核蛋白抑制剂研究方面的进展，以及其他具有治疗前景的药物和方法。

一、NAI

流感病毒表面存在两种糖蛋白，分别是血凝素(hemagglutinin,HA)和神经氨酸酶(neuraminidase,NA)(图1)。其中，HA在病毒进入宿主细胞过程中发挥作用，而NA则通过切割细胞表面的唾液酸，帮助子代病毒完成从宿主细胞的释放。NAI通过抑制流感病毒NA活性起到抗流感病毒的作用。目前被FDA批准用于流感治疗的NAI包括奥司他韦(Oseltamivir)、扎那米韦(Zanamivir)和帕拉米韦 (Peramivir)。

流感病毒

流感病毒

NA

NA

拉尼米韦

唾液酸受体

高尔基体

④组装

HH

细的核

法匹拉韦

③复制

PA

巴洛沙韦ANA-0

VRNP

呼吸道上皮细胞

韦ZSP1273

0PB2PB1

FA-6005

1

匹莫迪

M

①吸附HA

⑤释放HA

②进入

内质网

内体

H

H

H

H

注：流感病毒生命周期需经历吸附、进入、复制、组装和释放过程，抗流感病毒药物可分别在上述各阶段发挥作用；FA-6005可抑制病毒NP蛋白功能；巴洛沙韦、ANA-0、法匹拉韦、匹莫迪韦以及ZSP1273则可通过抑制病毒RNA聚合酶活性阻止病毒合成；拉尼米韦抑制NA蛋白活性从而阻止病毒颗粒释放vRNP为病毒核糖核蛋白体复合物；PA为聚合酶酸性蛋白；PB1为聚合酶碱性蛋白酶1;PB2为聚合酶碱性蛋白酶2;M1为基质蛋白；M2为离子通道蛋白；NS1为非结构蛋白；NEP为核输出蛋白；HA为血凝素；NA为神经氨酸酶

▲图1流感病毒复制过程及药物作用靶点

辛酸拉尼米韦(Laninamiviroctanoate)是拉尼米韦的前药，是一种长效NAI。它可以有效抑制包括奥司他韦耐药毒株在内的各亚型的甲型和乙型流感病毒的NA活性。其吸入制剂已于2010年在日本上市，用于治疗急性单纯型甲型或乙型流感，并从2013年起被用于流感的预防[9,10]。2016年公布的双盲多中心随机安慰剂对照临床研究结果表明，暴露后吸入单剂拉尼米韦进行预防可有效降低临床流感感染的风险，拉尼米韦仅需单次吸入给药就可达到治疗效果，大大提高了患者的依从性，为口服和静脉用药不方便的人群提供了良好的选择。

二、病毒RNA聚合酶抑制剂

流感病毒RNA聚合酶是由3个亚单位组成的异源三聚体复合物，三个亚基分别是合成病毒RNA的聚合酶碱性蛋白1(polymerasebasic

protein1,PB1),与宿主细胞pre-mRNA结合的聚合酶碱性蛋白2(polymerasebasicprotein2,PB2),以及具有内切酶活性、负责夺取pre-mRNA帽状结构的聚合酶酸性蛋白(polymeraseacidprotein,PA)。