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2024活性脂质对支气管肺发育不良调控作用的研究进展要点(全文)

摘要

支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia,BPD)是早产儿肺发育受阻和损伤导致的慢性肺疾病,病死率高且严重影响患儿生存质量。目前BPD的发病机制尚不明确,已知炎症和氧化应激是病程发生发展中的重要环节。活性脂质是参与机体炎症反应的重要介质,在维持组织稳态中发挥关键作用。有报道指出活性脂质参与肺组织的炎症及氧化应激反应,参与肺损伤和修复过程,BPD的发生发展中存在脂质失衡现象。因此,本文就活性脂质的定义、分类及活性脂质在BPD中的调控作用进行综述。

近年来,随着围产医学的发展,早产儿存活率大幅提高,但支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia,BPD)仍是早产儿最常见的呼吸系统疾病,且可伴有反复呼吸道感染、生长发育迟缓、神经系统发育障碍等后遗症,严重影响患儿的生存质量[1]。目前认为BPD主要与早产、氧化应激、感染、遗传易感性等因素相关,但具体机制尚不明确[2,3]。随着脂质组学的发展及脂质研究的深入,活性脂质已被证明是维持体内急性和慢性炎症平衡的关键介质,参与炎症的开始、维持和消退[4]。有研究发现,活性脂质在急性肺损伤中不仅可促使炎症反应发生,而且可消退炎症反应,促进肺上皮修复,对肺组织发挥保护作用[5]。本文综述活性脂质对BPD可能的调控作用,以期为BPD提供防治靶点。

一、活性脂质的定义及分类

脂质是一类难溶于水而易溶于有机溶剂的化合物,分布广泛,种类繁多,在酶、蛋白和受体的共同作用下产生、运输及参与机体的生命活动[6]。脂质具有多种功能,不仅参与构成生物膜,提供机体的能量来源,而且作为信号分子参与信号传导,这种参与信号传导的脂质被称为活性脂质,可影响机体多种病理生理过程,如参与机体的炎症反应、调节免疫过程等[7]。此外,活性脂质根据其结构和生化功能分为类花生酸、特异性促炎症消退介质、溶血甘油磷脂/鞘脂、内源性大麻素四个家族,均由n-6和n-3多不饱和脂肪酸作为底物产生[8]。

二、不同活性脂质对BPD的调控作用

1.类花生酸:又称类二十烷酸,是由n-6和n-3多不饱和脂肪酸通过环氧

化酶、脂氧合酶和细胞色素P450代谢产生,主要包括前列腺素、白三烯、羟基二十碳四烯酸、环氧二十碳三烯酸等[9,10]。类花生酸与机体的炎症反应密切相关,而高氧、感染等所致的炎症可引起早产儿BPD的发生[11]。

类花生酸是炎症反应过程中的经典物质,前列腺素、白三烯是诱发急性炎症反应的关键因子。近年研究发现,前列腺素、白三烯也是慢性炎症反应过程中的核心成分[8]。研究表明,环氧化酶2介导高氧诱导的新生动物

肺部发育障碍,高氧增加了新生大鼠环氧化酶2在肺组织中的表达,促使巨噬细胞在肺部聚集、前列腺素产生增加,加剧高氧引起的肺损伤,诱导BPD的发生和发展[12]。白三烯在慢性炎症反应过程中也发挥着类似的作用。季玮等[13]研究发现,高氧诱导的BPD模型小鼠肺组织中白三烯C4含量、蛋白及mRNA表达均增加,随着高氧暴露时间的延长,表达水平逐渐增高,且与其他炎症因子的变化趋势相同,提示白三烯C4参与BPD的炎症级联反应及氧化应激过程。另有研究发现,应用白三烯受体拮抗剂孟鲁司特,不仅可以抑制炎症和氧化应激反应,减轻BPD小鼠的肺损伤,还可以抑制细胞凋亡防止BPD的发生[14]。综上,前列腺素和白三烯可通过诱导炎症、氧化应激等反应参与BPD的发生和发展过程,但相关作用机制研究仍较少,尚需大量临床和基础研究进一步探讨。

羟基二十碳四烯酸和环氧二十碳三烯酸也是类花生酸的主要成员,与机体的炎症及氧化应激反应密不可分。羟基二十碳四烯酸可通过诱导炎症因子的产生、增加血管通透性介导炎症反应的发生,并可促进活性氧的产生参与氧化应激反应[15]。研究发现,喂食15-羟基二十碳四烯酸的小鼠血浆氧化脂质浓度增加,细胞毒性T细胞激活,进而诱导肺血管收缩、重塑,并增加炎症因子的产生[16]。环氧二十碳三烯酸则与羟基二十碳四烯酸作用相反,其可调节肺支气管平滑肌和肺血管张力,并可通过抑制抗氧化酶-血红素加氧酶1的负反馈调节因子减少活性氧的产生和减弱氧化应激反应[17]。目前,羟基二十碳四烯酸和环氧二十碳三烯酸在BPD中的研究仍较少,其在BPD中的作用仍需大量研究证实。

2.特异性促炎症消退介质:在急性炎症高峰期,n-6和n-3多不饱和脂肪酸在环氧化酶、脂氧合酶和细胞色素P450

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