抗新冠病毒肺炎药物分析：洛匹那韦-利托那韦-瑞德西韦-干扰素-阿比多.docxVIP

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抗新冠病毒肺炎药物分析

洛匹那韦/利托那韦/瑞德西韦/干扰素/阿比多

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1、新型冠状病毒确诊条件

此次患者的确诊条件：根据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》，本次疾病的确诊病例是疑似病例需要具备两个条件之一：1、呼吸道标本或血液标本实时荧光RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阳性；2、呼吸道标本或血液标本病毒基因测序，与已知的新型冠状病毒高度同源。

根据《新型冠状病毒感染的肺炎实验室检测技术指南（第三版）》，核酸检测方法主要针对新型冠状病毒基因组中开放读码框1ab（openreadingframe1ab，ORF1ab）和核壳蛋白（nucleocapsidprotein，N）。在实验室要确认一个病例为阳性，满足以下条件：同一份标本中新型冠状病毒2个靶标（ORF1ab、N）特异性实时荧光RT-PCR检测结果均为阳性。如果出现单个靶标阳性的检测结果，则需要重新采样，重新检测。

表2：核酸检测相关流程和确诊判断标准

资料来源：《新型冠状病毒感染的肺炎实验室检测技术指南（第三版）》，西部证券研发中心目前有七个试剂盒获批，华大产品包含荧光PCR法和测序法。本次疫情发生后，国家疾控中心迅速公布了一组新型冠状病毒的引物和探针，国家药监局也立即启动医疗器械应急审批程序，全力加快审评审批速度。截至2月3日，已经有6家企业的7种试剂盒获得国家药监局批准，包括华大基因（300676.SZ）、达安基因（002030.SZ），其中华大基因的试剂盒包括荧光PCR法和联合探针锚定聚合测序法两种。其他企业包括凯普生物（300639.SZ）、万孚生物（300482.SZ）的检测试剂盒仍在审核当中，预计很快将获批。

核酸检测试剂盒获批企业情况

2、抗病毒药物正处于筛选和试验阶段

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新型冠状病毒为正义单链RNA病毒，其基因组的复制通常具有错误率高、病毒产量高、复制时间短以及同源和非同源重组丰富的特点，且冠状病毒所具备的nsp14-ExoN使其对核苷类药物高度耐药，因此开发广谱抗病毒药物难度较大。现有开发药物开发思路仍是抑制病毒的复制，

在研药物类型包括直接靶向于病毒蛋白如蛋白酶、解旋酶和聚合酶的药物、靶向于病毒基因组如RNAi/mRNA的药物、病毒蛋白降解剂以及干扰素和皮质激素等。

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3、洛匹那韦/利托那韦显示出较好疗效

效艾伯维已上市药物洛匹那韦/利托那韦（LPV/r，克立芝）为蛋白酶复合抑制剂，获批用于HIV的治疗，其中洛匹那韦通过和病毒蛋白酶结合使得Gag-Pol聚蛋白就无法顺利裂解，产生的病毒颗粒不成熟的、无感染力，利托那韦既可以抑制蛋白酶活性并且通过影响肝药酶代谢从而减少洛匹那韦代谢，增加血浆中洛匹那韦的药物浓度，发挥协同的抗病毒效果。在非典爆发时期香港学者使用克力芝联合利巴韦林治疗了41名SARS病患，发现相对于111名单用利巴韦林治疗的患者，联合治疗的患者在症状出现后21天发生急性呼吸窘迫综合征或死亡等不良事件的风险更低（2.4%vs28.8%）。

国内学者也通过荟萃分析给临床一线应用LPV/r治疗2019-nCoV感染者提供循证医学最佳证据，梳理发现已有多项研究的结果均倾向于LPVIr能对引起SARS、MERS等呼吸系统疾病的病毒起到抑制作用，基于LPV/r的药物方案能够以极少量抑制SARS病毒的细胞变异作用，此外还发现LPV/r的抗冠状病毒效果主要显现于早期应用，可降低患者病死率和减少糖皮质激素用量。此后同济医院第三版2019-nCoV诊疗指南也将LPV/r纳入治疗推荐，剂量为每次2粒，每日2次。根据歌礼药业（1672.HK）公告截至2月3日，浙江省已有超过20例确诊的2019-nCoV感染患者在服用LPV/r后核酸检测转阴。

图表：主要研究表明LPV/r对SARS和MERS具有较好疗效

LPVIr在抗病毒治疗中通常采用“鸡尾酒”疗法。近期泰国已有几例临床实践发现对于危重患者LPVIr的单药疗法若无效，可采用LPV/r+大剂量奥司他韦联合治疗。国内目前LPVIr联合干扰素-a2b治疗2019-nCoV的临床试验已于武汉金银潭医院进行，总受试者数为160人；此外LPVIr+恩曲他滨/丙酚替诺福韦三联用药也于四川开展临床，受试者合计120人。

4、瑞德西韦活性较高有成为最佳药物的潜力

在抗病毒药物中，核苷类抑制剂通过掺入到延长的核苷酸链中，与天然核苷酸错配和/或取代=天然核苷酸，从而引入可能破坏RNA合成，结构或RNA-蛋白质相互作用或蛋白质功能的突变，导致突变积累和病毒生存力丧失。在目前的核苷类药物中，瑞德西韦和β-D-N4-羟基胞苷具备进一步开发为抑制冠状病毒广谱新药的潜力。

图表：瑞德西韦EC50相对较小，活性较高

资料来