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(右江民族医学院临床学院,广西百色533000)

关键词:Th17Treg细胞类风湿关节炎

类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是一种以对称性多关节滑膜慢性炎症为主要临床表现的疾病,为常见的自身免疫性疾病,其发病机制尚不明确。近年来对RA发病机制进一步研究表明,Th17细胞与调节性T细胞(Treg),以及两者的失衡在RA发病中具有更为重要的作用。本文主要阐述Th17/Treg细胞及其相关因子在类风湿关节炎中的影响。

1.Th17/Treg细胞的概述

1.1Th17

Th17细胞是在2005年被Harrington等[1]和Park等[2]人在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和胶原蛋白诱导性关节炎(CIA)这些自身免疫病模型中发现的是一种新的CD4+T细胞亚群。由于此亚群细胞可以特异性分泌白介素-17,故称为“Th17细胞”。其还分泌多种细胞因子,包括IL-22、IL-21、IL-6、TNF-α和IL-26等。

1.2Treg细胞

1970年,GershonRK等[3]人首次报道了CD4+CD25+Treg,为可调节免疫功能的T细胞亚群,其可分泌IL-4、IL-10和TGF-β。CD4+CD25+Treg又可分为自然Treg(nTreg)和适应性Treg(iTreg),前者起源于胸腺,后者由外周自体抗原刺激产生。后来Sakaguchi等[4]人又发现CD4+CD25+Treg可特异性地表达Foxp3+,即叉头状/翅膀状螺旋转录因子3(3-Foxp3)。炎性细胞因子的产生及抗体分泌的减少与Treg细胞直接抑制T细胞及抗原呈递细胞的功能有关,其通过释放IL-10、TGF-β发挥免疫效应。研究报道[5],在维持机体免疫内环境平衡及抑制自身免疫性疾病的发生方面,Treg细胞发挥着重要作用。

1.3Th17/Treg的平衡调节

Th17/Treg的分化由许多细胞因子共同调节,正常处于平衡状态,Th17分化主要受IL-6、TGF-β和IL-23的影响。TGF-β为Th17及Treg分化的重要共同调节因子,在调节T细胞分化过程中有双向作用。早期研究已证实,RORγt为Th17细胞分化发育的重要转录因子之一,而Foxp3为Treg的分化发育的特征性转录因子。研究表明[6-7],受抗原刺激后的初始T细胞是否向Th1、Th17或Treg细胞进行分化取决于RORγt/Foxp3的平衡。IL-6与低浓度的TGF-β同时存在可诱导RORγt的表达,促进Th17的分化,而高浓度的TGF-β可以上调Foxp3的表达,促使Treg分化。IL-2作为一种重要的T细胞生长因子,以STAT5为途径改变Foxp3与RORγt平衡,使RORγt表达降低,使Foxp3表达得到增强,这也是T细胞分化的重要机制之一[8]。

2.Th17/Treg细胞及相关因子在RA中的作用

2.1Th17及相关因子与RA

目前,国内外有大量的研究发现IL-17与RA的发生发展有密切的关系。研究发现[9],在RA鼠模型及人体中Th17细胞及其细胞因子在RA发病机制中的作用已被证实,在正常的鼠膝关节腔内注入IL-17后可导致大量的炎性细胞浸润,软骨降解及骨破坏,而抑制IL-17后软骨则被保护,抑制滑膜炎症。Th17及IL-17上调多种炎性因子如IL-6、IL-1β、TNF、一氧化氮和PGE2等因子的表达水平,形成协同作用,从而介导炎症细胞迁移至关节局部浸润,最后导致组织的损伤,凸显其致炎性作用[10]。国外研究者研究发现[11],早期RA患者的外周血Th17细胞显著增多,且还分泌IL-17和TNF-α。后两者可以协同激活RA的成纤维滑膜细胞,促进前炎症因子表达,同时可以诱导软骨和成纤维细胞合成与分泌胶原酶、PGE等炎性介质,导致软骨的破坏及滑膜炎性反应。此外,Foxp3去磷酸化能够通过TNF-α进行诱导,Treg细胞合成被抑制,达到调节Th17/Treg平衡的作用。最近研究[12]发现IL-17可直接促进软骨分解代谢,关节腔内注射IL-17能强力增加蛋白聚糖的损失。在CIA模型中,外源性的IL-17能够增强软骨损害,导致骨侵蚀和软骨细胞死亡。IL-21是一种由Th17细胞分泌的前炎症细胞因子之一,通过转录激活因子STAT3和信号传导及孤独受体ROR-γt来进行介导,从而扩大Th17细胞增殖。也有实验数据表明,RA的炎性反应显著增强受

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