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耐药性癫痫的治疗

【摘要】大约有1/3的癫痫患者受到耐药性的影响。当使用两种适当的抗癫痫

发作药物均无法控制患者的癫痫发作后，应尽可能将患者转诊至综合性癫痫中心

进行重新评估和针对性治疗。对于有明确病因的癫痫患者，应进行针对癫痫病因

的治疗；对于无明确病因的患者，应尽早考虑癫痫手术和其他治疗的可行性。大

量研究证据表明，未及时进行正确的治疗可能对癫痫患者的临床结局产生不利影

响，并增加认知障碍、其他合并症和过早死亡的风险。癫痫的耐药性机制和新药

开发研究进展迅速，包括疾病修饰疗法在内的新型治疗方法前景可观。

【关键词】癫痫；耐药性癫痫；抗癫痫发作药物；治疗

癫痫影响着全球约7000万人，是造成患者癫痫发作和早期死亡的重要原因。

癫痫治疗的主要手段是口服药物，即抗癫痫发作药物（antiseizuremedicatio

ns，ASMs）。到目前为止，尽管已有30多种ASMs被广泛应用，但仍有新药持续

问世。究其原因在于约1/3的癫痫患者耐药，即药物难治性癫痫（drugresist

antepilepsy，DRE），这些患者中有相当一部分个体可以通过癫痫手术或其他

非药物治疗如饮食疗法和神经调控而达到癫痫无发作，但仍有部分患者癫痫发作

控制不佳，甚至终身无法控制而致残，严重影响患者的生活质量。

为了DRE的规范化诊疗，国际抗癫痫联盟（InternationalLeagueAgains

tEpilepsy，ILAE）于2010年确立了DRE的定义，即“对两种耐受性良好、选

择和使用恰当的ASMs方案（无论是单一疗法还是联合疗法）进行充分地临床应

用，仍无法实现持续的癫痫无发作”［1］。不难看出，该定义的确立是基于既

往癫痫治疗研究的结论，即当选择和使用两种恰当的ASMs治疗失败后，通过后

续药物治疗实现癫痫无发作的概率相对更低。自1990年以来，已有20余种新型

ASMs获批并应用于临床，虽然新药具有新颖的机制和更好的药代动力学，不良

反应降低且理论上可能会降低癫痫发作的严重程度，然而目前的一项研究结果表

明，对ASMs无效的癫痫患者即DRE患者应用新药后疗效并不显著，DRE患者的

比例在2014年为64%，1998年为63%，并无明显降低［2］。另一方面，癫痫专

科医师在首次接诊时需充分关注个别患者癫痫频繁发作不一定符合ILAE定义的

DRE。既往多项对DRE患者的再评估研究结果表明，在确立符合ILAE的DRE诊断

标准时，需充分考虑患者由于ASMs的应用不足、缺乏治疗反馈信息、依从性不

佳及仅充分使用1种ASM而无效等因素对就诊时疾病状态的影响［3］。

如前所述，DRE患者生活质量低下的原因包括癫痫发作的直接生理和社会心

理影响，精神、认知和躯体合并症的负担以及治疗所致的不良影响，同时此类患

者还面临更高的过早死亡风险，这些风险是由癫痫发作相关事故、癫痫持续状态

或癫痫猝死导致［4］。此外，DRE给患者及其家庭、医疗保健系统、政府和社

会都带来了巨大的经济负担。对DRE患者进行正确、及时、有效的管理将直接影

响患者的长期临床结局。

本述评将聚焦DRE的治疗进展，阐述DRE的治疗原则、方法及未来可行的决

策选择。

对于已使用2种适当的ASMs仍无法控制癫痫发作的患者，应尽早转诊至综

合癫痫中心，由癫痫专科医师进行重新评估。大量研究证据表明，延误正确的治

疗方法可能会对患者的临床结局产生不利影响，并增加认知障碍、其他合并症和

过早死亡的风险［5-6］。癫痫专科医师对DRE的管理需遵循以下处理流程：（1）

明确DRE诊断，排除因不完全遵守给药方案、ASMs选择不合理、给药时间不充

分或不健康的生活方式所致的疗效不佳；（2）确立癫痫的病因，及早启动病因

治疗，例如葡萄糖转运体1（glucosetransportertype1，GLUT1）缺乏症的生酮

饮食治疗或免疫相关癫痫的免疫疗法；（3）对无明确病因的患者进行手术评估，

手术后若仍有癫痫持续发作，需寻找手术失败的原因和再手术评估；（4）对不

能进行手术的患者，调整ASMs或采取其他治疗方案，包括饮食疗法或神经调控

等；（5）综合管理药物不良反应、癫痫发作加重、癫痫持续状态以及癫痫发作

相关的损伤或死亡风险。

一、病因治疗

通过评估确立患者癫痫发作的病因而行针对性治疗是达到无癫痫发作的有

力手段。例如，对于自身免疫相关性癫痫，早期给予适当的免疫治疗可预防耐药，

反之延迟诊疗可导致耐药。基因检测可以早期识别可给