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聚乙二醇修饰小分子药物的修饰位点（氨基羧基疏基二硫键糖

基）

鉴于PEG修饰对药物性质产生的巨大影响，PEG修饰成为药物研

发以及已上市药物药效改善的重要途径。那么，如何进行PEG修饰则

成为重中之重。

首先，需要选择合适的PEG来进行分子修饰。对修饰剂的选择主

要考虑以下5个方面：

(1)PEG相对分子质量（Mr）的选择要综合考虑生物活性和药代动

力学两方面的因素。应用过大的PEG修饰蛋白药物会导致药物丧失绝

大部分的生物活性。而使用低Mr(20000)的PEG修饰蛋白药物，修

饰后的蛋白药物较原型药物在生物活性和药代动力学性质上没有本质

改变，所以，一般选择在40000-60000范围内的PEG作为修饰。

(2)修饰位点的选择要根据蛋白质构效关系分析，选择不与受体结

合的蛋白质表面残基作为修饰位点，这样修饰后的蛋白质能够保留较

高的生物活性。常用的修饰位点有氨基修饰、羧基修饰和巯基修饰；

(3)PEG修饰剂与氨基酸反应的特异性依赖于修饰剂的化学性质与

修饰位点的选择。目前常见修饰剂见表1；

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(4)PEG修饰剂的水解稳定性和反应活性取决于活化基团的稳定性

和修饰反应的条件控制，特别是pH的控制。一般来说，PEG修饰剂

的反应活性高，则其稳定性就差，容易水解；

(5)PEG修饰后的蛋白活性、毒性和抗原性与PEG的大小和修饰类

型有关。一般随着PEG的Mr的增大，蛋白的活性损失也逐渐增加，

另外不同的PEG修饰剂对蛋白的生物活性影响不同。

最后，选择合适的蛋白质氨基酸残基位点或小分子药物位点进行

定点修饰。用活化后的PEG对合适的蛋白质氨基酸残基进行定点修饰，

从而改善天然蛋白质的疗效。蛋白药物PEG修饰技术中最大的问题就

是无法实现定点修饰,修饰产物不均一，给分离纯化带来很大难度,也很

大程度上阻碍了临床应用。根据蛋白质的氨基酸性质和PEG衍生物的

特点，科研人员在用PEG进行修饰时，根据蛋白质的构效关系进行分

析，选择不与受体结合的蛋白质表面残基作为修饰位点，这样修饰后

的蛋白药物除具有PEG修饰所带来的优良性质外依然具有较高的生物

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活性。目前，已上市药物中常见的修饰位点有氨基、羧基、疏基、二

硫键、糖基以及非极性氨基酸某些特定位点的修饰。

（1）定点修饰氨基

蛋白质分子表面的氨基有较高的亲核反应活性,因而是蛋白质化

学修饰中最常被修饰的基团。姚文兵等人以不同浓度的PEG修饰后的

人干扰素α-2b和人干扰素α-2b对人肝癌细胞(SMMC-7721)、人红

白血病细胞(K562)、人宫颈癌细胞(HeLa)、人鼻咽癌细胞(KB)和人胃

癌细胞(BGC)的生长产生的抑制作用进行比较,发现PEG修饰后的人干

扰素的抗肿瘤细胞增殖作用优于修饰前。

（2）定点修饰羧基

有一些蛋白的N端对其生物活性起着重要作用,如果在N