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乳腺浸润性微乳头状癌的多组学研究进展

【摘要】浸润性微乳头状癌是一种罕见的乳腺浸润性癌，由于其发病率较低，

且通常与其他组织学类型（如浸润性导管癌）同时存在，极易漏诊。浸润性微乳

头状癌具有较高的侵袭能力，严重影响患者的生活质量。随着多组学技术的进步，

浸润性微乳头状癌的分子机制得到了进一步阐明，越来越多的潜在靶点已经被揭

示。本文旨在综述浸润性微乳头状癌的多组学研究进展。

【关键词】浸润性微乳头状癌；多组学；分子机制；进展

浸润性微乳头状癌（invasivemicropapillarycarcinoma，IMPC）是一种

特殊类型的乳腺癌，由Fisher等［1］于1980年首次报道。2003年世界卫生组

织（WHO）乳腺和女性生殖系肿瘤的病理学与遗传学分类将IMPC独立列为一种新

的组织学类型，虽然有2%～8%的乳腺癌中含有微乳头状组织学结构，但单纯性I

MPC并不常见，仅占乳腺癌的0.9%～2.0%［2］。长期以来，IMPC被认为是浸润

性导管癌（invasiveductalcarcinoma，IDC）的一种形态学上亚型，或被误诊

为预后相对较好的大汗腺癌。由于IMPC比较罕见，且通常与其他组织学类型（如

浸润性导管癌）同时存在，极易漏诊。目前，IMPC已经在多个器官中被报道，

包括肺、膀胱、结肠和胰腺等［3］。IMPC具有较高的侵袭能力，即使肿瘤小于

2cm，肿瘤组织所占比例小于25%，IMPC的淋巴结转移能力也明显高于IDC［4］。

IMPC的极强侵袭转移能力严重影响患者的生活质量，甚至危及生命。因此，探

索IMPC的发生发展机制，寻找其治疗靶点成为了当前研究的热点。随着多组学

技术的进步，IMPC的分子机制得到了进一步阐明，越来越多的潜在靶点已经被

揭示，本文就多组学技术在IMPC中的研究成果进行综述。

基于基因组学的研究进展

DNA是中心法则的起点，是复杂生命活动的基础，基因组学测序技术是多组

学的根基，对于解析IMPC的遗传特征具有重要应用价值。IMPC具有显著的细胞

极性反转特征，是分析乳腺肿瘤极性异常的良好模型。Gruel等［5］通过DNA

微阵列技术分析了37例IMPC与26例非特殊型浸润性乳腺癌（IBC-NST）的差异

基因，结果显示在IMPC中直接参与极性复合体形成的基因（LIN7A、SRIB）、维

持紧密连接有关的基因（MPP7、CGN、CTNN等）存在上调，而参与顶基极性的基

因（FOX03、LOXL2、ZYX）、血管生成的基因（VEGFA、VEGFC、MMP2、LOX）、迁

移相关基因（PLAU、TGFB1、SERPINB5、Unc5b、VIM、CAV2、CXCR4）及细胞外基

质（ECM）黏附的蛋白质（整合素、层黏连蛋白、锚蛋白重复结构域、放线蛋白）

或ECM构成（基质金属肽酶、丝氨酸、胶原）的编码基因存在下调。其中，与极

性相关的LIN7A是差异表达最大的基因，为IMPC的一个特殊标志。进一步体外

实验表明，LIN7A过表达可以诱导癌细胞的管腔缺失、极性缺陷及增殖和侵袭能

力增加，证明LIN7A在IMPC的极性异常中发挥着重要作用。Li等［6］通过使

用基因表达综合数据库（GEO）的微阵列数据鉴定了73例IMPC和51例IBC-NST

的差异基因，结果显示细胞-基质相互作用是IMPC中主要影响下调基因的分子功

能之一，表明下调基因在促进IMPC极性异常和形状维持中可能发挥着重要作用。

化疗耐药会增加治疗成本并降低患者的生存率。因此，了解影响IMPC化疗

耐药的基因改变对于改善治疗效果至关重要。Dieci等［7］对29例IMPC患者

进行了全外显子测序（WES）和靶向测序，结果显示IMPC的基因突变情况接近于

LuminalB型乳腺癌，PIK3CA、TP53基因是最常见的突变基因，与有关测序结

果一致［8-9］。其中，两个MAP2K基因突变的病例都为PIK3CA野生型，验证了

之前提出的互斥模式的趋势［10］。PI3K/Akt信号是JNK凋亡途径的负调控因

子，失活MAP2K4和激活PIK3CA突变可以破坏JNK途径，并促进乳腺癌细胞对化

疗诱导的细胞凋亡的抵抗，PIK3CA或MAP2K4突变的频繁存在可能是导致IMPC

化疗耐药的原因之一。

为了进一步评估IMPC的基因组特征，并确定影响IMPC转移发生和发展的相

关基因。Shi等［11］对17例新鲜冷冻的IMPC样本进行了WES和全基因组测序